血栓性血小板减少性紫癜11例分析

蔡倩倩 戴辉 舒文秀 罗柳飞 金钿 乐静

血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP）是一类罕见的血液科危重症疾病，年发病率约（3～5）/100万[1]。目前认为TTP发病与血管性血友病因子裂解蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin motif member 13,ADAMTS13）活性缺失有关[2]，以微循环中微小动脉及毛细血管血小板血栓形成、微血管病性溶血性贫血及器官缺血或梗死为主要病理特征[1]。由于临床表现大多不特异，因此TTP早期具有较高的误诊和漏诊率。TTP大多急性起病，早期死亡率高达90%，及时有效的血浆置换及糖皮质激素治疗能使死亡率下降至10%～20%[3-4]，但仍有30%～50%的患者存在疾病复发的风险[5-6]。目前国内针对TTP预后分析的报道相对较少，本研究回顾性分析了11例初发TTP患者的临床特征、疗效及预后，为提高对TPP的认识、降低漏诊率及误诊率，寻求更优治疗方案，改善患者生存提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象收集宁波市医疗中心李惠利医院2015年9月—2021年10月收治的11例初发TTP患者信息，所有患者均符合TTP诊断标准[7]。提取患者临床资料、实验室检查及影像学数据。

1.2 治疗方案所有患者均接受地塞米松（10～15 mg/d）治疗，至临床症状改善且实验室检查提示血小板水平恢复正常后逐渐规律减量。接受血浆置换（40 ml·kg-1·d-1）联合静脉注射丙种球蛋白（400 mg·kg-1·d-1，3～5 d）和利妥昔单抗（375 mg/m2，1次/周）治疗2例；接受血浆置换联合静脉注射丙种球蛋白治疗3例；血浆置换联合羟氯喹（200 mg，2次/d）、血浆置换联合利妥昔单抗、血浆输注联合羟氯喹、血浆置换、血浆输注、糖皮质激素治疗各1例。

1.3 疗效评价及随访临床应答定义为PLT恢复正常（＞150×109/L）至少2 d，乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase,LDH）正常，且发热、神经精神症状消失；临床缓解定义为停止血浆置换后临床应答持续30 d以上；复发为停止血浆置换30 d后再次出现血小板水平下降，需再次接受治疗[8]。中位随访时间为13.1（0.4～51.4）个月。

2 结果

2.1 临床资料及病理检查结果11例TTP患者中男4例，女7例，中位发病年龄为62（42～90）岁，神经精神症状（63.6%）和血小板减少（45.5%）是最常见的主诉，中位发病至TTP确诊时间为2（1～11）d。所有患者均存在微血管病性溶血性贫血、血小板减少和神经精神症状三联征，仅2例同时合并发热及肾功能损害，表现为典型的五联征。11例TTP患者中2例无明显诱因，6例继发于自身免疫性疾病，其余3例同时合并慢性淋巴细胞白血病、特发性血小板减少性紫癜和再生障碍性贫血。所有患者均存在不同程度的贫血，中位Hb为75（59～114）g/L，10例存在极重度血小板减少，中位PLT为8（2～28）×109/L。中位网织红细胞百分比和破碎红细胞比例分别为4.8%（4.3%～16.5%）和6%（4%～12%）。3例患者合并肾功能损害，中位肌酐水平为76.2（46.8～126.0）μmol/L，所有患者均有不同程度的LDH升高，中位LDH为915（306～1 657）U/L；7例进行了肌钙蛋白的检测，中位肌钙蛋白I（cTnI）为0.054（0.024～0.676）μg/L。所有患者ADAMTS13活性均为0，且ADAMTS13抑制物阳性。在疾病缓解后复测ADAMTS13活性均恢复，抑制物阴性，见表1。

2.2 治疗方法及疗效中位发病至治疗开始时间为2（0～11）d，11例患者均接受了地塞米松的治疗，其中1例（病例7）由系统性红斑狼疮继发，在急诊给予地塞米松治疗2 d后，PLT显著升高，遂未给予血浆置换或血浆输注及利妥昔单抗、静脉注射丙种球蛋白等治疗，至治疗第11天患者血小板恢复正常，达临床缓解，随访10.5个月无疾病复发，至今存活。其余10例均接受了血浆治疗（血浆置换或血浆输注）。中位血浆置换（或输注）量为17 400（0～62 700）ml，中位血浆置换（或输注）次数为9（0～24）次。其中8例接受了血浆置换，2例因拒绝行有创性血浆置换而接受了血浆输注的治疗，3例患者接受了联合利妥昔单抗的治疗，6例联合静脉注射丙种球蛋白，2例联合羟氯喹治疗，均有效，达临床缓解。中位临床应答时间为8（4～22）d（表1）。

表1 11例初发TTP患者的临床特征、治疗及转归

2.3 临床转归及预后11例患者中仅1例90岁患者（例9），由慢性淋巴细胞白血病继发，因患者及家属拒绝有创性操作及血浆置换，仅给予血浆输注及地塞米松的治疗，治疗第3天监测到PLT逐步升高，但尚未达到正常，家属要求转当地医院治疗后失访，其余患者经有效治疗后均达临床缓解且至今存活。随访中共有2例患者出现了疾病复发，其中1例（例8）接受了地塞米松联合血浆置换治疗达临床缓解10.1个月后出现了疾病复发，联合利妥昔单抗治疗后再次达到临床缓解。另1例（例4）接受了地塞米松、血浆置换、利妥昔单抗联合静脉注射丙种球蛋白的治疗达疾病缓解后分别在第14.1和第26.5个月复发，复发后再次给予血浆置换、地塞米松联合利妥昔单抗治疗均有效，复发率为18.2%。3年疾病无进展率和总生存率分别为70%和100%，见图1。

图1 11例TTP患者无进展率和总生存率

3 讨论

TTP是罕见的血栓性微血管病，早期病死率高，早期识别和尽早治疗能显著降低病死率，有效改善TTP患者的预后[9]。TTP的发病机制可能与ADAMTS13基因突变（遗传性TTP）或存在影响ADAMTS13功能或清除的自身抗体（获得性TTP）有关。ADAMTS13缺失导致超大vWF多聚体（ultralarge von Willebrand factor,ULVWF）不能被有效降解、血小板异常堆积、微血栓形成，继而引起相应器官功能障碍[2]。

TTP典型的临床表现为严重的血小板减少（通常PLT＜30×109/L）和微血管病性溶血性贫血，其次为器官缺血或梗死相关的表现，约60%左右的TTP患者在起病时有神经系统症状，根据累及血管的严重程度表现为头痛、意识障碍、昏迷、癫痫发作等，约为25%左右有心肌受累，表现为孤立性的心电图异常甚至心肌梗死，肠系膜缺血发生率约为35%，常引起腹痛、腹泻等[10-11]。急性肾功能衰竭在TTP中并不常见，如患者初始PLT＞30×109/L且血清肌酐＞203 μmol/L，则基本排除TTP[12-13]。典型的五联征在临床上的发生率通常＜10%[14]。本研究11例患者中2例（18.2%）存在典型的TTP五联征。

血浆ADAMTS13活性及抑制物或基因检测是诊断TTP的唯一特异性实验室指标。ADAMTS13＜10%高度提示TTP。但在其他血液或非血液系统疾病或其他血栓性微血管病中，也可检测到ADAMTS13活性的轻度下降[15]。截至目前，ADAMTS13是目前唯一一个用来预测TTP复发的特异性生物学标志物[16]。

血浆置换仍是目前治疗TTP的主要手段，能使总体缓解率从16.7%提高到65.3%[1]。有研究发现联合糖皮质激素、利妥昔单抗治疗能提高疗效，缩短平均住院时间，降低疾病复发率[17-19]。近年来，新药如N-乙酰半胱氨酸酶[20-21]、新型纳米抗体caplacizumab（cablivi）[22]、蛋白酶体抑制剂硼替佐米[23]、重组ADAMTS13（BAX930）[24]等的不断涌现也为TTP治疗提供了更多的选择。

有研究发现，高龄、高LDH（大于正常10倍）、心肌标志物升高（＞0.25 μg/L）、肾功能损害、神经系统损害及感染是TTP预后的不良因素[11，25-26]。血浆置换能大大提高TTP患者的缓解率，降低病死率，但也有少数未接受血浆置换的患者可达到疾病缓解并获得长期生存。Jiang等[25]总结了105例TTP患者的临床特征及预后，其中10例未接受血浆置换的患者复发率和病死率分别为60%和30%，由于病例数较少，该研究并未进行进一步的分层分析，但从该研究中可以得出仍有少数TTP患者可从去血浆置换的方案中获益。在本研究中，1例由系统性红斑狼疮继发的TTP患者单用地塞米松治疗，取得了疾病的缓解，随访10.5个月至今存活无复发。分析原因可能是该患者处于疾病进展的早期阶段，ULVWF形成量较少，通过糖皮质激素治疗有效抑制了抗体的生成，阻断了疾病的进展，而血浆中少许ULVWF被循环清除或被已恢复活性的ADAMTS13剪切而避免了进一步行有创性血浆置换。其余10例患者均接受了血浆置换/血浆输注为基础的治疗。除1例失访外，其余患者均存活。分析本研究无一例患者死亡的原因可能是：（1）所有病例诊断及时，未有漏诊或误诊，中位发病至诊断时间为2（1～11）d；（2）治疗及时，所有确诊或高度疑似TTP的患者均立即开展血浆置换或地塞米松治疗，中位发病至治疗开始时间为2（0～11）d；（3）血浆量充足，能进行连续有效的血浆置换且血浆类型大多为新鲜冰冻血浆；（4）本研究样本量小，数据存在一定的偏倚。

综上，11例初发TTP患者仅2例存在典型的五联征，所有患者ADAMTS13活性为0，且ADAMTS13抑制物阳性。除1例失访外，其余患者均获得疾病缓解，随访中2例（18.2%）患者出现了疾病复发，其中1例经历了2次复发，复发后再次给予血浆置换、地塞米松联合利妥昔单抗治疗均有效。3年疾病无进展率约为70%，3年总生存率为100%。下一步的研究应致力于寻求有效的影响预后的因素将TTP患者进行危险分层，探索更优化的分层治疗新模式，从而避免过度治疗。另外，本研究还存在一定的不足，未能进行ADAMTS13抑制物滴度测定，有待于后期进一步扩大样本量，探讨ADAMTS13抑制物滴度与TTP预后的相关性。