《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》制剂生产工艺、批量及包材变更的解读

王淑华

国家药品监督管理局药品审评中心

陆骁骏

国家药品监督管理局药品审评中心

陈爱萍

国家药品监督管理局药品审评检查长三角分中心

许真玉*

国家药品监督管理局药品审评中心

《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》[1]为《药品注册管理办法》[2]和《药品管理法》[3]的配套文件，变更制剂的生产工艺、生产批量及包装材料和容器是《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的重要内容，本文结合指导原则的起草思路，对如何进行变更分类进行归纳总结，并对各项变更分类的研究工作进行列表对比，同时说明了需要重点关注的事项。

1 变更分类的界定

本文以列表对比方式对制剂生产工艺、生产批量、包装材料和容器的变更分类进行解读。

1.1 制剂生产工艺的变更分类

变更制剂的生产工艺主要包括变更制剂的生产工艺/工艺参数、原料药/中间体内控标准及中间过程控制、生产设备、制剂的外形等4 种变更情形。制剂生产工艺的变更分类情况，详见表1。

表1 制剂生产工艺的变更分类

变更情形 变更分类变更原料药/中间体内控标准及生产过程控制重大变更 放宽或删除内控标准及生产过程控制中等变更 变更内控标准或过程控制的分析方法，不降低质控标准微小变更 增加新的生产过程控制方法或制定更严格的内控标准。如为因工艺缺陷或稳定性问题引发的变更，属重大变更变更生产设备 中等变更 生产设备的原理改变微小变更 生产设备的原理不变变更制剂的外形重大变更 增加或删除片剂的功能性刻痕；变更缓控释制剂的形状、尺寸和刻印中等变更 普通口服固体制剂或栓剂形状、尺寸发生显著变化，比如，圆形片变异形片，变更前后溶出行为没有变微小变更普通口服固体制剂或栓剂形状、尺寸的微小变化，变更前后的药物溶出行为没有改变；变更普通口服固体制剂、栓剂的印记，包括在片剂、胶囊剂或栓剂表面增加、删除或修改印字、标记等，但功能性刻痕除外

1.2 生产批量的变更分类

变更生产批量包括变更原料药的生产批量和变更制剂的生产批量。生产批量的变更分类情况，详见表2。

表2 生产批量的变更分类

建议关注以下几点内容：①工艺复杂的缓控释制剂及肠溶制剂，如某制剂采用微丸包肠溶衣后压片的工艺，批量变更属重大变更。②工艺较简单的凝胶骨架片或装肠溶胶囊壳的肠溶胶囊，批量变更对产品质量的影响较小，可参考普通口服固体制剂进行分类。③透皮给药制剂、脂质体、长效制剂等的批量变更一般均属于重大变更。

1.3 包装材料和容器的变更分类

变更包装材料和容器主要包括变更包装材料和容器的类型、材质、供应商、尺寸和形状、包装数量等。变更包装材料和容器的类型主要是指包装形式的改变，如瓶装变袋装、泡罩变瓶装、安瓿变西林瓶等。变更包装材料和容器的材质是指包装材料的改变，如三层共挤输液袋变更为五层共挤输液袋、低硼硅玻璃变中硼硅玻璃、溴化丁基橡胶塞变氯化丁基橡胶塞等。包装材料和容器的变更分类，详见表3。

表3 包装材料和容器的变更分类

2 研究验证工作

2.1 变更制剂生产工艺的研究验证工作

变更制剂生产工艺需要进行的研究验证工作，详见表4。

表4 制剂生产工艺变更需要进行的研究验证工作

建议关注以下几点内容：①溶出曲线对比研究建议至少在三种介质（pH1.2、pH4.5、pH6.8）中进行。②如微小变更和中等变更变更前后样品的质量不一致，如在多种介质中变更前后样品的溶出曲线不相似，应按照重大变更申报补充申请。③部分变更可能需要增加稳定性研究批次和考察时间，如某些不稳定的药物。部分变更在充分评估的基础上，可能不需要针对变更进行稳定性研究，如变更某些中间过程的内控标准。④提供稳定性研究资料的同时，应承诺按照稳定性研究方案考察长期稳定性并在年报中进行报告。⑤如果变更前的药品是按照质量和疗效与参比制剂一致的技术要求批准上市的，可以考虑与变更前药品进行药学对比研究。如变更前的药品不是按照质量和疗效与参比制剂一致的技术要求批准上市的，建议考虑与参比制剂及变更前样品进行药学对比研究。⑥生物等效性研究通常建议选择与参比制剂进行对比研究，参比制剂应符合国家药品监督管理局的相关要求。⑦对于治疗窗窄的药物或水难溶性药物的普通口服固体制剂、缓控释制剂，发生重大变更对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，一般需考虑进行生物等效性研究。其他制剂，应结合工艺的复杂程度、药物特点以及变更情况等方面综合考虑是否需要进行生物等效性试验。如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。

2.2 变更生产批量的研究验证工作

变更生产批量需要进行的研究验证工作，详见表5。

表5 变更生产批量需要进行的研究验证工作

除需要关注2.1 变更制剂生产工艺建议的内容外，还建议关注以下几点内容：①变更生产批量均需进行生产工艺验证，并对变更前后的生产工艺及生产设备的设计及工作原理进行对比分析，提供批生产记录。②变更生产批量均需提供批生产记录，均需进行变更前后的比较研究和稳定性研究。③对于重大变更，建议结合工艺的复杂程度、药物特点、批量变更情况、生产设备情况等方面综合评估是否需要生物等效性研究，如申请豁免，理由应充分。如影响溶出行为的关键工序只是平行增加了亚批批次，通过扩大总混规模增加批量，不影响产品质量，生物等效性研究可能就不是必需的，但是变更分类仍然为重大变更。

2.3 变更包装材料和容器的研究验证工作

变更包装材料和容器需要进行的研究验证工作，详见表6。

表6 变更包装材料和容器需要进行的研究验证工作

建议关注以下内容：变更包装材料和容器章节内容重点强调与包材相关的研究工作，也可根据变更引发的风险增加或减少研究验证工作，如铝塑泡罩包装的装量由1 板/盒变更为2 板/盒，属于微小变更，但并不需要提供检验报告。

3 结语

本文结合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》从另外一个维度，通过变更分类的界定、研究验证工作两个方面，对制剂生产工艺、生产批量、包装材料和容器的变更进行了解读，同时说明了需要重点关注的事项，以帮助相关单位更好地理解指导原则的内容。希望本文能为相关单位进行变更研究及监管机构进行监管提供参考。