血小板∕淋巴细胞比值和红细胞分布宽度对外周T细胞淋巴瘤患者治疗效果和预后的影响

韩树豪，曹素素，翟志敏，夏瑞祥，董毅

外周T细胞淋巴瘤(peripheral T cell lymphoma，PTCL)是一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤亚型，在国内PTCL占NHL的25%～30%，患病率高于西方国家(10%～15%)[1]。根据世界卫生组织分类，PTCL可进一步分为若干组织学亚型，最常见的亚型包括PTCL-NOS、NK/T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤，PTCL的总体5年存活率约为30%[2]。一些主要基于临床变量的预后工具，包括国际预后指数(international prognostic index，IPI)、PTCL-NOS预后指数(prognostic index for ptcl-nos,PIT)，有助于评估PTCL患者的危险分层，尽管如此，一些预后不良的患者仍未得到早期识别。全身炎症反应和宿主免疫在促进肿瘤临床病程和预后中起着重要作用，炎症相关临床参数如血小板/淋巴细胞比值(platelet-to-lymphoccyte ratio,PLR)及红细胞分布宽度(red blood cell distribution width,RDW)被认为是恶性肿瘤的独立预后因素[3]。在血液系统恶性肿瘤中，RDW和PLR也常与弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和霍奇金淋巴瘤预后不良相关[4-6]。

尽管如此，关于RDW和PLR对PTCL患者预后影响的报道较少。因此，本文回顾性分析了106例成人PTCL的临床资料，评估RDW和PLR在PTCL患者治疗反应和生存情况中的作用。

1 资料和方法

1.1 临床资料 选取2010年1月—2020年12月安徽医科大学第一附属医院和第二附属医院新诊断为PTCL患者106例。纳入标准：(1)患者年龄≥18岁；(2)组织病理学诊断为PTCL；(3)在以上两所机构接受至少两个疗程的环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松(CHOP)方案治疗；(4)临床信息数据完整。排除标准：HIV感染、肿瘤累及中枢神经系统的患者。本研究经安徽医科大学第一附属医院和第二附属医院医学伦理委员会批准。

1.2 数据收集 收集可能与患者预后相关的临床和实验室资料：初诊患者年龄、性别、Ann Arbor分期、美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分、IPI、淋巴瘤B症状(是指具备38 ℃以上不明原因发热、盗汗、6个月内原因不明的体重减轻10%其中之一条或多条)、结外受累部位数(CT检查)、骨髓受累(骨髓活检)、淋巴细胞绝对计数(absolute lymphocyte count，ALC)、血小板计数、RDW等。

1.3 对治疗反应的评估 采用2014版Lugano疗效评价标准[7]，4疗程CHOP方案治疗后进行评估。完全缓解(CR)：靶病灶长径≤1.5 cm，无结外病灶，无器官增大，无新发病灶，骨髓形态学正常；部分缓解(PR)：病灶缩小≥50%，增大器官缩小≥50%，无新发病灶；疾病进展(PD)：至少一个靶病灶进展；疾病稳定(SD)：靶病灶增大<50%，无PD证据。

1.4 随访 通过电话或查看门诊及住院病历完成随访，初次诊断后开始随访，末次随访时间为2021年1月。总体生存期(overall survival,OS)的定义是从首次确诊到死亡或随访结束。

2 结果

2.1 不同PLR和RDW水平的PTCL患者一般资料和临床资料比较 采用ROC曲线确定PLR和RDW诊断PTCL的最佳截断值分别为225.1与14.35，不同PLR水平(PLR≥225.1 VS PLR<225.1)和不同RDW水平(RDW≥14.35 VS RDW<14.35)的PTCL患者间ECOG评分、有无淋巴瘤B症状、IPI评分、有无结外病灶比较差异有统计学意义(P<0.05)；而2组间年龄、性别、Ann Arbor分期、有无骨髓浸润比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 不同PLR和RDW水平的PTCL患者一般资料和临床资料比较

2.2 不同PLR和RDW水平的PTCL患者治疗效果比较 中位随访时间为36个月，106例患者中47例PTCL患者治疗后达获得CR(44.3%)标准，29例达PR标准，21例达SD标准，7例达PD标准，2例死亡。PLR≥225.1和RDW≥14.35患者CR率低于PLR<225.1和<14.35患者，而PD高于PLR<225.1和<14.35患者，差异有统计学意义(P值均<0.05)。见表2。

表2 不同PLR和RDW水平的PTCL患者治疗效果比较

2.3 影响PTCL患者治疗效果的单因素分析 以治疗效果是否达到CR标准将PTCL患者分为CR组和非CR组，比较2组患者的一般资料和临床资料。结果显示，2组间年龄、ECOG评分、淋巴瘤B症状、IPI评分、骨髓浸润、PLR及RDW水平比较差异有统计学意义(P<0.05)；2组间性别、Ann Arbor分期、结外病灶比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 影响PTCL患者治疗效果的单因素分析

续表3

2.4 影响PTCL患者治疗效果的多因素Logistic回归分析 以治疗是否达CR标准为因变量，单因素分析有统计学差异的指标为自变量，纳入Logistc回归模型。结果显示IPI评分、骨髓浸润、PLR及RDW水平为影响PTCL患者治疗效果的独立影响因素。见表4。

表4 影响PTCL患者治疗效果的多因素Logistic回归分析

2.5 影响PTCL患者总生存率的单因素分析 总生存(OS)时间定义为从确诊至死亡或随访结束时间。全部患者随访时间为1～36个月。Cox回归模型变量赋值见表5。单因素分析结果显示，年龄、有无淋巴瘤B症状、IPI评分、有无骨髓浸润、PLR、RDW水平为影响PTCL患者总生存率的因素。见表6。

表5 Cox回归模型变量赋值

表6 影响PTCL患者生存的单因素分析

2.6 影响PTCL患者总生存率的Cox回归分析 将单因素分析有统计学差异的变量纳入Cox回归模型进行多因素分析，结果显示IPI评分、有无骨髓浸润、PLR、RDW水平为影响PTCL患者预后的独立因素。见表7。

表7 影响PTCL患者总生存率的多因素Cox回归分析

3 讨论

近年来，随着治疗手段的改善，PTCL患者的治疗有效率在进一步提高，但患者的病死率仍不理想[8]。根据预后评估结果选择合适的治疗方案，对延长患者的生存时间具有重大意义[9-10]。虽然已有PTCL患者预后因子，如IPI，对PTCL的预后评估取得一定成效，但有一定局限性，仍需要确定新的预测因素改善PTCL患者的预后评估[11-13]。本研究回顾性分析106例PTCL患者的临床资料发现，PLR与RDW水平是PTCL患者的独立预后因素。PLR≥225.1或RDW≥14.35的患者有较低的CR率，多因素分析结果显示，PLR≥225.1、RDW≥14.35、骨髓受累、IPI评分与患者OS显著有关，所以联合PLR与RDW可以进一步提高IPI的预后准确率。

炎症反应在肿瘤细胞的增殖和转移中起着关键作用[14]。肿瘤微环境中的白细胞参与炎症反应进而参与恶性肿瘤的发病。淋巴细胞减少反映机体抗肿瘤免疫功能受损，可能与血液系统恶性肿瘤的不良预后相关[15]。有研究[16]显示，淋巴细胞降低的PTCL患者其无进展生存期及OS显著缩短，淋巴细胞可以作为影响PTCL预后的独立危险因素。血小板与机体凝血功能和骨髓储备功能有关，有学者[17]认为血小板是炎症反应和肿瘤进展的调节因子。血小板对不同类型血液肿瘤的影响不同，实体瘤中血小板数量增加多为不良影响因素，可保护肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击，加快肿瘤发病进程。因此PLR被广泛认为是各种肿瘤的预后评估因子。当前研究结果显示，PLR≥225.1的患CR率低于PLR<225.1的患者，多因素回归分析显示PLR≥225.1为影响PTCL患者OS的独立危险因素，说明这部分患者可能同时存在过度炎症反应及肿瘤免疫逃逸等因素，导致目前CHOP方案尚不能改善其预后，需要探索新的治疗方案。

RDW作为肿瘤相关炎症反应的指标，是多种癌症的独立预后因子[18]。血液肿瘤与红细胞生成障碍、炎症微环境和营养不良有关[3-4]。RDW在PTCL患者中升高机制可能与炎症反应、促红细胞生成素生成不足、应激等有关。有文献[19]报道，RDW与白介素6水平、C反应蛋白及白细胞水平成正相关，与白蛋白水平呈负相关，可作为血液恶性肿瘤预后评估和疾病活动的标志物。也有研究[20-21]发现，RDW高水平的PTCL患者预后较差，生存率明显下降。本研究显示，RDW≥14.35的患者CR率低于RDW<14.35患者，多因素回归分析中RDW≥14.35为影响PTCL患者OS的独立危险因素。说明RDW≥14.35患者可能存在过度炎症反应，肿瘤负荷较大及体能状态较差导致的耐受性下降等因素交织一起，影响患者的生存。

本研究中结果也显示，骨髓浸润及IPI评分较高为PTCL患者预后的独立危险因素。可能原因为骨髓浸润患者耐受化疗的强度下降，血象恢复较慢，影响患者的治疗效果，患者分期较晚，也存在肿瘤负荷较大的问题，导致预后较差。

目前PTCL患者常用化疗方案是CHOP或CHOP样方案，患者总生存时间没有得到明显改善。进一步提高预测水平，及早改变治疗策略，是提高OS的有效手段。PLR和RDW可作为PTCL治疗效果和预后评估的指标，有助于改善风险分层和指导临床医生制定更好的治疗策略。