宣肺败毒颗粒治疗奥密克戎毒株感染新型冠状病毒肺炎临床疗效评价研究*

庞稳泰，杨丰文，郑文科，封继宏，徐强，张磊

（1．天津中医药大学循证医学中心，天津 301617；2．天津中医药大学第二附属医院，天津 300150；3．天津医院，天津 300210）

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染导致的急性呼吸道传染病[1-2]，属全球性公共卫生事件，对人类生命健康和经济社会发展造成巨大影响[3]。

2021年11月24日，南非首次向世界卫生组织（WHO）报告了 B．1．1．529 变异株[4]。11 月 26 日，WHO将 B．1．1．529变异株命名为奥密克戎，并将其定为需要关注的变异株[5]。相较于其他变异株，奥密克戎具有较强的传染性及免疫逃逸能力，已成为世界主要流行的变异株[6-7]。根据WHO报告的数据，在该毒株出现后，新增确诊例数由2021年11月前的平均300万/周大幅上升，至2022年1月达到最高，为2 327万/周[8]。天津作为中国本土首战奥密克戎的城市，积累了成功的经验[9-10]。其中全过程使用中药是天津经验的重要内容，作为“三药三方”之一宣肺败毒方得到广泛使用[11-12]。该药由麻黄、石膏、麸炒苍术、广藿香、青蒿、虎杖、马鞭草、薏苡仁、芦根、葶苈子、燀苦杏仁、化橘红、甘草组成，具有宣肺化湿，清热透邪，泻肺解毒的功效[13]。2021年获得国家药品监督管理局批准上市，在天津疫情期间开展了临床研究评价宣肺败毒颗粒治疗奥密克戎毒株感染COVID-19的疗效。本文对研究的设计和结果进行总结报告，以期为宣肺败毒颗粒临床应用提供证据支持。

1 方法

1.1 方案设计 本研究采用非随机对照研究设计，根据患者意愿对纳入病例进行分组。试验组与对照组比例2∶1。研究方案通过天津中医药大学医学伦理委员会审查批准（审批号：TJUTCM-EC20220003）。

1.2 病例来源 病例来源于天津市海河医院及天津市第一中心医院2022年3月至4月收治奥密克戎毒株感染的轻型/普通型COVID-19患者。

1.2.1 诊断标准 参照国家卫生健康委办公厅2020年8月19日发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》。

1.2.2 纳入标准 1）符合奥密克戎毒株感染的轻型/普通型COVID-19诊断标准。2）年龄，性别不限。3）患者知情同意。

1.2.3 排除标准 1）患有慢性呼吸系统疾病者。2）合并严重基础疾病的患者。3）孕妇、正在母乳喂养者。4）过敏体质或对试验药物成分过敏者。5）近3个月参与其他临床试验者。6）研究者认为不适宜参加本研究者。

1.3 干预措施 1）对照组接受常规治疗，常规治疗包括：卧床休息，加强支持治疗，保证充分热量，注意水、电解质平衡，维持内环境稳定，密切监测生命体征、血氧饱和度等；抗生素、吸氧或其他对症中西医干预，由医生根据患者病情选择使用。2）试验组接受常规治疗联合宣肺败毒颗粒。用法为开水冲服，每次 1袋（10 g），每日 2次。

两组疗程均为14 d。

1.4 结局指标

1.4.1 主要指标 1）病毒核酸转阴时间：以连续2次核酸检测结果阴性或O基因、N基因CT＞35为转阴标准，以病毒核酸检测阳性至首次阴性的天数为病毒核酸转阴时间。2）住院时间：入院至出院的天数。

1.4.2 次要指标 1）7 d症状消失率：症状包括发热、乏力、咳嗽、咯痰、咽喉不适、口干。记录症状时间为入组时及入组后7 d，分别计算各症状的消失率（症状消失率=症状消失例数/症状总例数×100%）。2）重症率：重症标准参考《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》。3）病死率：死亡例数/总例数×100%。

1.4.3 安全性指标 不良事件：患者的异常健康情况和肝肾功能检查异常情况。

由于SARS-CoV-2能够导致肝肾功能异常，本研究将按照“疗前正常→疗后异常”及“疗前异常→疗后异常加重”分别统计。由临床医生对发生不良事件及肝肾功能损伤的原因进行分析。

肝肾功能异常判定标准：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）数值不在正常值范围内。

1.5 统计方法 使用R软件进行统计分析，遵循意向性分析（ITT）原则进行分析，缺失值使用均值插补。计量资料（如年龄、发病至入院时间、住院时间等），符合正态分布则以均值±标准差（±s）进行描述，使用t检验进行分析；不符合正态分布则以中位数（上四分位数，下四分位数）[M（Q1，Q3）]进行描述，使用Wilcoxon检验进行分析。计数资料（如性别、症状消失率等）以例数及百分比进行描述，使用卡方检验进行分析。设定 α=0．05 为检验水准，P＜0．05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本信息 本研究共招募患者234例，纳入符合纳排标准的病例180例。试验组120例，根据患者意愿退出1例；对照组60例，根据患者意愿退出3例。基于ITT原则，对退出病例的缺失数据进行均值插补，最终纳入ITT分析的例数为试验组120例，对照组60例。见图1。

图1 病例筛选流程图Fig.1 Case screening flowchart

纳入病例基线特征包括：年龄、体质量、身高、发病至入院时间、体温、脉搏、呼吸、血压及血氧饱和度。组间基线差异无统计学意义（P＞0．05），提示两组病例具有可比性。表1。

表1 基线人口学信息及体征[M(Q1，Q3)]Tab.1 Baseline demographic information and signs[M(Q1，Q3)]

2.2 主要指标 1）病毒核酸转阴时间：试验组的病毒核酸转阴时间为8（6，10）d，少于对照组的10（7，11）d，组间差异有统计学意义（P＜0．05）。见表2，图2。结果提示，宣肺败毒颗粒能够缩短奥密克戎毒株感染COVID-19患者的病毒核酸转阴时间。2）住院时间：试验组的住院时间为 11（9，13）d，短于对照组的 12（10．5，13．5）d，组间差异有统计学意义（P＜0．05）。见表2，图2。结果提示，宣肺败毒颗粒能够缩短奥密克戎毒株感染COVID-19患者的住院时间。

表2 主要指标[M(Q1，Q3)]Tab.2 Primary outcomes[M(Q1，Q3)]

图2 主要指标箱线图Fig.2 Main outcomes box plot

2.3 次要指标 1）7 d症状消失率：在治疗7 d时，试验组的咯痰、咽喉不适、口干消失率均优于对照组（咯痰：38．78%vs.0%，咽喉不适：55．29%vs．19．30%，口干：64．10%vs.28．57%），组间差异有统计学意义（P＜0．05）。试验组的咳嗽消失率亦高于对照组（31．94%vs．18．92%），两组发热消失率均接近 100%，组间差异无统计学意义（P＞0．05）。见表3。结果提示，宣肺败毒颗粒在服药7 d内能够改善咳嗽、咯痰、咽喉不适、口干等症状。2）重症率及病死率：两组均未发现发展为重症或死亡的病例。

表3 7 d症状消失率Tab.3 The 7 d symptom resolution rate 例/例（%）

2.4 安全性指标 两组患者均未报告可能由药物引起的不适。两组均发现有肝肾功能异常：肝肾功能“疗前正常→疗后异常”试验组发生4例（3．33%），对照组发生8例（13．33%）；肝肾功能“疗前异常→疗后异常加重”试验组发生3例（2．5%），对照组发生 2例（3．33%）。见表4。

表4 肝肾功能异常发生情况Tab.4 Abnormal liver and kidney function例（%）

经临床医生分析，肝肾功能异常可能与宣肺败毒颗粒无关。相关病例均未改变治疗方案，继续治疗后未发现肝肾功能进一步恶化的病例。结果提示，宣肺败毒颗粒没有增加安全性风险。

3 讨论

本研究使用非随机对照研究的方法，评价了宣肺败毒颗粒治疗奥密克戎毒株感染COVID-19的有效性及安全性，研究发现：1）试验组患者的病毒核酸转阴时间及住院时间均显著优于对照组。这证明宣肺败毒颗粒治疗奥密克戎毒株感染COVID-19有效，能够缩短该病的治疗时间。该结果也在一定程度上印证了前期基础研究中发现的宣肺败毒颗粒在抗病毒感染、调节炎症因子水平等方面的功能[14-17]。2）试验组在服药7 d时的咳嗽、咯痰、咽喉不适、口干消失率均高于对照组，结果与前期发表的宣肺败毒汤随机对照试验结果相近[18]，验证了宣肺败毒颗粒具有促进症状消退的功效。3）本研究纳入病例均未发生转重及死亡，这一方面是由奥密克戎毒株本身的特点所致。另一方面，本研究纳入病例的发病至入院时间中位数为1 d，可能也是导致这一现象的原因。4）在安全性方面，本研究未观察到与干预措施直接相关的不良事件，可见宣肺败毒颗粒具有良好的安全性。试验组的肝肾功能异常发生率低于对照组，尤其是治疗前正常→治疗后异常的发生率显著低于对照组，这或许与网络药理学研究预测的宣肺败毒方具有调节肝胆代谢的作用有关[14]。

笔者团队前期完成了1项宣肺败毒方治疗原始毒株感染COVID-19患者的随机对照试验，结果表明宣肺败毒方能够缩短核酸转阴及住院时间，缓解症状。该研究中接受宣肺败毒方治疗患者的病毒核酸转阴时间中位数为9d，住院时间中位数为12d，7 d症状消失率为发热100%、乏力88．89%、咳嗽58．82%、气短 16．67%、纳呆 100%。Xiong等[18]报告了另1项随机对照试验，结果表明宣肺败毒方能够缓解症状，接受宣肺败毒方治疗患者的7 d症状消失率为发热90%、咳嗽 76．5%、咽喉不适 50%、乏力 78．9%。将本研究与上述研究进行比较发现：宣肺败毒颗粒在治疗两种毒株感染COVID-19中疗效稳定，均能够缩短病毒核酸转阴及住院时间，缓解症状。

本研究的优势：纳入病例均由核酸筛查发现，其病程清楚，院外时间短，病毒核酸检测及时，能够反应疾病的真实转归。本研究存在的局限性：1）未采用随机方法进行分组，可能会导致相关因素基线不等问题；2）未设置长时间的随访，这可能导致难以对宣肺败毒颗粒的远期疗效进行评价；3）未使用安慰剂，可能存在潜在的实施偏倚；4）未关注免疫及炎症指标。

因此，建议进一步开展宣肺败毒颗粒治疗奥密克戎毒株感染COVID-19的随机对照试验，以产生更高级别的证据；设置更长期的随访，以评价其远期疗效；在临床研究中关注免疫及炎症指标。

综上所述，在奥密克戎毒株感染COVID-19患者的治疗中，宣肺败毒颗粒具有良好的有效性及安全性，能够促进症状消退，缩短病毒核酸转阴时间及住院时间。