中成药治疗心律失常的临床研究及评价*

胡海殷，季昭臣，冯超男，彭德慧，生晓迪，王辉

（天津中医药大学循证医学中心，天津 301617）

心律失常是一类常见的心血管疾病。中国心源性猝死流行病学调查显示，中国每年心源性猝死事件达54．4万例，其中80%以上由恶性心律失常引起[1]，因此，及时有效地预防和治疗心律失常尤为重要[2]。

心律失常治疗方法包括药物、手术和射频导管消融等。然而，所有抗心律失常化学药物均有致心律失常效应，可能导致胃肠道反应、中枢反应、低血压等不良反应；手术治疗可能造成其他损害；射频导管消融虽复发率低、并发症少，但成功率不高[3-5]。

中医药学具有完备的理论体系、丰富有效的干预措施和健康维护方法，国务院相关部门先后发布了多个中医药相关的发展规划，为中医药发展提供了政策支持[6]。中成药是以中药材为原料，在中医药理论指导下，为预防及治疗疾病的需要，按规定的处方和制剂工艺加工的中药制品，是经国家药品监督管理部门批准商品化的一类中药制剂。2021年《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》收载药品2 860种，其中中成药1 374种，占中国医保目录近50%[7]。研究表明，经中医辨证对心律失常患者予以中成药治疗，能改善患者心率指标，疗效较好[8]。

当前，已发表大量中成药治疗心律失常的临床研究，但缺乏对相关证据全貌的总结与分析，研究的科学性、规范性、方法学质量有待评估。本研究旨在对中成药治疗心律失常的临床证据进行全面汇总、分析，以期为中成药大品种二次开发提供证据，为临床实践提供数据支持和参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 基于中医药循证研究证据库系统（EVDS）[9]中的中成药临床证据数据库的收录（该库文献来源于知网、万方、SinoMed），并补充检索PubMed、Web of Science数据库，检索时间为建库至2020年12月31日。检索式见SOID。

1.2 纳入标准 研究类型为随机对照试验（RCT）。研究对象为心律失常确诊患者，不限具体心律失常类型。干预比较为：中成药vs其他干预、中成药+其他干预vs其他干预、中成药+其他干预vs中成药+其他干预等。其他干预包括西药、常规治疗、中药、其他疗法等。评价指标不做限定。

1.3 排除标准 非中成药研究；非随机对照试验；重复发表的研究；会议论文；学位论文。

1.4 文献筛选与资料提取 EVDS已收录的目标主题文献，由系统导出相关结构化数据并按所需条目进行人工梳理。补充检索的各数据库文献由两位研究者独立阅读文献，按照预先制定的纳排标准进行文献筛选，如遇分歧则与第3位研究者讨论决定。以研究对象、干预措施、对照措施、评价指标和研究类型（PICOS）5个方面为原则，提取文献信息。

1.5 纳入文献质量评价 采用Cochrane推荐的偏倚风险评估工具（ROB量表）评估文献的方法学质量。按低风险、不清楚、高风险3级标准进行风险评估。

1.6 数据分析 在文献计量学基础上统计分析相关数据。采用例数（百分比）描述数据特征，采用柱状图、饼图、线图、气泡图呈现数据分布状态。

2 结果

2.1 文献量 纳入中成药治疗心律失常RCT共1 934篇（中文1 925篇/英文9篇）。研究发表始于1996年，2010年起发文量明显上升，于2015年达到顶峰，2019年开始回落，见图1。

图1 中成药治疗心律失常RCTs历年发文量分析Fig.1 RCTs of Chinese patent medicine for arrhythmia published over the years

2.2 样本量 纳入的1 934篇RCTs中，样本量＜100例的 RCTs 1 199篇（62．00%），100～199例的RCTs 659篇（34．07%），200～299例的 RCTs 54篇（2．79%），300～499 例的 RCTs 12 篇（0．62%），500～999例的 RCTs 7篇（0．36%），≥1 000例的 RCTs 3 篇（0．16%）。

样本量≥200 例的 76 篇 RCTs（3．93%）中，涉及16种中成药，其中稳心颗粒研究最多，达37篇；参松养心胶囊纳入样本总量最大，达14 603例。样本量≥200例的RCT涉及中成药、研究数量及总样本量见表1。

表1 样本量200例及以上RCT涉及的中成药、研究数量及总样本量Tab.1 Chinese patent medicine，number of trials，and total sample size in RCTs with no less than 200 cases

2.3 心律失常疾病分型 按心跳速率分类，1 046篇RCTs（54．08%）关注快速性心律失常，153篇RCT（7．91%）关注缓慢性心律失常，735 篇 RCTs（38．00%）未区分具体心律失常类型。

按发生机制分类，995 篇 RCTs（51．54%）关注冲动形成异常型心律失常，7篇RCTs（0．36%）关注冲动传导异常型心律失常，932 篇 RCTs（48．19%）心律失常发生机制不明确。

按发病部位分类，153 篇 RCTs（7．91%）关注房性心律失常，733篇 RCTs（37．90%）关注室性心律失常，20篇RCTs（1．03%）关注房室交界区心律失常，996篇RCTs（51．50%）心律失常发病部位不明确。

按具体亚型分类，可分为9类。其中，早搏（704篇，36．40%）、心房颤动（106 篇，5．48%）、病态窦房结综合征（33篇，1．71%）RCTs相对较多，其余亚型RCTs均＜15 篇。1 061 篇 RCTs（54．86%）未区分心律失常具体亚型。不同心律失常分型的RCT数量，见图2。

图2 不同心律失常分型的RCT数量Fig.2 RCTs of different arrhythmia subtypes

纳入的1 934篇RCTs中，957篇RCTs（49．48%）关注中成药对心律失常合并不同病症的治疗效果，涉及30种合并病症，排名前3位的合并病症为冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭和心肌梗死，见OSID。19 篇 RCTs（0．98%）关注中成药对药物、中毒、手术诱发心律失常的疗效。

2.4 干预措施及疗程 纳入的1 934篇RCTs涉及100种中成药，包括注射液18种，口服药82种。注射液中，参麦注射液（33篇）、参附注射液（26篇）、生脉注射液（21篇）发文较多；口服药中，稳心颗粒（1 122篇）、参松养心胶囊（489篇）、心宝丸（35篇）发文较多。

快速性心律失常中，稳心颗粒（609篇）、参松养心胶囊（302篇）、参麦注射液（16篇）发文较多；缓慢性心律失常中，参松养心胶囊（43篇）、心宝丸（34篇）、参仙升脉口服液（29篇）发文较多。

冲动形成异常型心律失常中，稳心颗粒（577篇）、参松养心胶囊（298篇）发文较多；冲动传动异常型心律失常中，生脉注射液3篇、参松养心胶囊2篇，参附注射液、复方丹参滴丸、脑心通胶囊各1篇。

对发文量排名前10的中成药涉及的心律失常分型进行分析，冲动传导异常导致的快速性心律失常RCT最多，且以室性心律失常为主，涉及8种中成药（参附注射液、参麦注射液、参松养心胶囊、丹红注射液、麝香保心丸、生脉注射液、通心络胶囊、稳心颗粒），见图3。

图3 发文量排名前10的中成药发表RCTs涉及的心律失常分型Fig.3 The arrhythmia subtypes of RCTs with Chinese patent medicine ranked top 10 in published number

从心律失常的具体亚型分析，早搏中，稳心颗粒416篇、参松养心胶囊213篇，发文较多；心房颤动中，稳心颗粒发表51篇；病态窦房结综合征中，心宝丸发表12篇；其余亚型的中成药发文量见OSID。参松养心胶囊涉及的心律失常亚型最多，共8种。

2.4.1 干预对照设计 1 934篇RCTs中，双臂研究1 845篇（95．40%），3臂研究 85篇（4．40%），4臂研究4篇（0．21%）。共涉及65种干预/对照设计，按对照类型可分为：安慰剂对照1种，空白对照1种，阳性药对照53种，阳性药、安慰剂对照3种，阳性药、空白对照2种，剂量反应对照5种。

从反映中成药疗效价值的角度分析，纳入RCTs普遍以“中西药联用的疗效观察”为研究目的，多种中成药联用疗效68篇（3．52%），不同品种中成药疗效比较39篇（2．02%），不同剂量中成药疗效比较2篇（0．10%），中成药用药方式比较1篇（0．05%）。

2.4.2 疗程 疗程方面，1 934篇RCTs中，28篇（1．45%）疗程≤7 d，128篇（6．62%）疗程为 8～14 d，1 255 篇（64．89%）疗程为 15～30 d，349 篇（18．05%）疗程为 31～90 d，67 篇（3．46%） 疗程＞90 d，107 篇RCTs（5．53%）未报告疗程。

2.5 评价指标

2.5.1 核心指标域分类 参照《中医药临床试验核心指标集研制技术标准》[10-11]，将纳入RCTs的评价指标按“7类核心指标域”分类与统计，结果：症状/体征指标 54种（16．12%）/3 106次（50．10%），理化检测指标 228种（68.06%）/2 616次（42.19%），中医病证指标9种（2.69%）/253次（4.08%），生活质量指标 10种（2.99%）/98次（1.58%），安全性指标 10种（2.99%）/45次（0.73%），经济学评估指标 16种（4.78%）/41次（0.66%），远期预后指标8种（2.39%）/41次（0.66%）。

2.5.2 计数指标 临床疗效（有效率）应用最多（1 481次，52.25%），其次为心电图改善率（611次，21.51%）、症状改善率（315次，11.09%），中医类症状、证候改善指标应用较少，指标选择差异大，部分指标评估方式不合理。计数指标及应用数量，见表2。

表2 计数指标及应用数量Tab.2 Number of counting indexes

2.5.3 计量指标 计量指标可分为心功能指标、实验室指标、症状发生情况、体征、心电图指标、积分/量表/指数、症状改善时间、运动试验指标、用药情况、心脏电生理指标、治疗时间、复发情况、其他等13类，其中心功能指标、实验室指标应用最广。具体指标应用方面，心律失常发生次数（577次，17.17%）、心电图不同间期变化（441次，13.13%）应用最多，但各研究间指标选择差异仍然明显。计量指标分类及应用数量，见OSID。

2.6 方法学质量评价 从随机方法、分配隐藏、研究者和受试者盲法、结局评价者盲法、结果数据完整性、选择性报告、其他偏倚等7个方面分别对纳入中英文RCTs方法学质量进行评估。

发表语种比较分析，英文RCTs的方法学质量均比中文RCTs高，主要体现在随机方法、分配隐藏、研究者和受试者盲法、结局评价者盲法、其他偏倚等方面。英文RCTs中，随机方法、分配隐藏、选择性报告完成度较高。中文RCTs，方法学质量较高的条目是结果数据完整性和选择性报告，分别有91.58%和87.68%的低风险率；方法学质量较低的条目是其他偏倚、研究者和受试者盲法和结局评价者盲法，分别有95.64%、94.70%和54.13%的高风险率，见图4。

图4 方法学质量评估Fig.4 Methodological quality assessment

发表年份比较分析，2016年起国家出台一系列政策，对学术论文的真实性、严谨性、可靠性、原创性等进行严格管理，大力提倡学术诚信，近年来效果显著，故研究以2016年12月31日为节点[12]对RCTs方法学质量进行分析。结果显示，时间节点之后：“随机方法”的低风险率明显提升；分配隐藏、研究者和受试者盲法、结局评价者盲法、其他偏倚均有一定改善，但不甚明显，见图4。

2.7 试验方案与注册信息 纳入的1 934篇研究中，392篇RCTs报告了知情同意，占全部研究数量的20.27%；157篇报告了伦理审批，仅占全部研究数量的10.19%；仅4篇RCTs报告了试验注册、样本量估算。

3 讨论

已发表的中成药治疗心律失常RCTs的研究特征：1）近两年，国内外中医药治疗心律失常的RCT发表数量明显下降，可能与新型冠状病毒肺炎疫情爆发，导致临床试验进程延迟或学术研究重心转移有一定关系。2）临床研究规模较小，中成药的临床研究尚未形成从小样本探索性研究到大样本确证性研究的转变，对样本量估算缺乏重视。3）快速性心律失常、冲动形成异常型心律失常、室性心律失常、早搏和心房颤动的临床关注度相对较高；但半数研究未能明确心律失常的分型、亚型，临床价值定位有待明确。4）相较中药注射液，口服中成药在心律失常治疗中应用更为广泛，稳心颗粒在治疗快速性心律失常、冲动形成异常型心律失常方面应用更广泛，心宝丸、参仙升脉口服液在治疗缓慢性心律失常方面应用更广泛，参松养心胶囊应用于治疗各型心律失常。5）反映中西药联合效应、中成药补充替代作用的RCT较多，但多种干预措施联用可能会掩盖目标中成药的效果，不利于体现中成药价值；反映中成药净效应、比较不同中成药优势、探讨中成药用法用量的RCT有待开展。6）测量指标不科学，主要表现在：1）评价指标不实用、不重要、未共识，不相关指标占比大，大量指标测量结果不能回答临床实际问题，与患者、医生的需求脱节；2）各研究间指标的选择差异大，绝大多数指标应用率不足50%，削弱了同类研究间的合并和比较价值；3）指标的评估方法不合理，临床疗效、心电图改善率等缺乏明确的评判标准，且把定量指标转换为等级指标，不能体现用药前后指标值的变化情况，抹杀了原始数据的价值；4）指标的评价维度不均衡，症状体征、理化检测类指标应用率超90%，体现中成药治疗特色的中医病证类指标，反映患者生活质量、远期预后的指标，反映用药安全性、经济性的指标应用率仅7．71%。

已发表的中成药治疗心律失常RCTs的方法学质量：1）中、英文RCT的方法学质量仍存在差距，方法学的薄弱环节集中在随机方法、分配隐藏、研究者和受试者盲法；中文RCT缺乏对随机分组具体方法的描述意识，未重视分配隐藏、研究者和受试者盲法的实施与描述，对评价指标的客观性重视不足，未能实现真正的公平比较，影响研究的真实性。2）2017年开始，虽然已发表的RCT方法学质量在部分要素上得以提升，但整体改善不明显；临床研究者对研究设计的认识仍存在提升空间。

研究局限性：仅纳入已发表的RCT研究，未纳入证据级别较低的其他临床试验及未发表研究；部分RCT研究虽提及“随机”但其实施过程的严谨性不能通过文献完整体现，其可靠性可能存疑[13]，但基于总结相关证据全貌的研究目的，未对此类RCTs进一步鉴别与剔除。

本研究从研究特征和方法学质量两个层面提出了研究现存的问题，未来研究应重视并解决以上问题，促进临床研究从单中心研究转向多中心研究；从小样本探索性研究转向大样本确证性研究；重视研究设计和过程质量控制[14]，找准研究重点，力争能够回答中成药的比较优势以及中西药联合应用的相互作用、潜在风险[15]；加强研究资源的统筹协调，避免低水平、重复研究[16]，提高研究的质量和价值，增强研究的真实性，提高证据的可靠性和外推性。同时，建议多开展缓慢性心律失常、冲动传导异常型心律失常的研究，进一步发掘中成药对该类心律失常治疗的优势，为更多临床研究的开展、指南、政策的制定提供证据参考。