免疫检查点抑制剂单药或联合其他治疗在晚期结直肠癌中的疗效观察（附3例病例报道）

余洪，刘娇，鲍秋红，方维佳，王国军，张航瑜△

1 桐庐富春江医院肿瘤科 浙江杭州 311504

2 常山县人民医院全科医学科 浙江衢州 324200

3 天台县人民医院肿瘤科 浙江台州 317299

4 浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科（三） 浙江杭州 310000

结直肠癌是常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内位居前三；中国国家癌症中心报告称，男性结直肠癌发病率每年增加2.5%，女性每年增加1.5%，5年生存率仅为56.9%[1-3]。结直肠癌的系统治疗是结合手术、化疗、放疗、靶向治疗等多种治疗手段的综合治疗，其中手术仍然是疾病根治的最有效治疗手段。但是，早期结直肠癌症状较为隐匿，不少患者在疾病初诊时已处于晚期，无法获得手术机会。随着全身系统治疗方案的优化，晚期结直肠癌患者的中位生存时间在近30年内得到了显著延长，有报道称经过化疗及靶向治疗等干预后，部分患者的预计中位生存时间接近30个月[4]，然而继发耐药及缺乏有效的后继治疗手段导致晚期结直肠癌患者进一步的生存获益受限。近年来，免疫治疗在结直肠癌领域获得了较大的关注，成为了提高全身系统治疗效果的新的契机，但免疫治疗的临床获益多局限在微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）型患者。对于免疫治疗应答低下的微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）或错配修复正常（mismatch repairproficient，pMMR）型结直肠癌患者，研究者们也进行了免疫治疗联合其他治疗模式的探讨。

本文报告浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科（三）近年收治的3例晚期结直肠癌患者接受免疫检查点抑制剂单药或联合其他治疗的临床治疗与转归，其中包括1例高度微卫星不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）型患者及2例pMMR型患者，以期为此类患者的临床治疗提供参考。

1 病例介绍

1.1 病例1（MSI-H型）

患者女性，44岁，2020年4月于外院诊断右半结肠黏液腺癌（结肠镜病理），临床肿瘤分期T4aN2bM0，外院先予3周期XELOX方案新辅助化疗。于2020年8月行右半结肠切除术，术后病理为右半结肠黏液腺癌，ypT4aN2bM0。免疫组化：MSH2（-），MSH6（-），MLH1（+），PMS2（+）。基因检测结果明确高度微卫星不稳定（MSI-H），KRAS/NRAS和BRAF野生型。术后继续行6周期XELOX方案化疗。

2021年3月复查发现直肠子宫陷凹盆底腹膜多发转移瘤，考虑疾病进展，就诊于浙江大学医学院附属第一医院。于2021年3月至2021年4月换用二线mXELIRI+贝伐珠单抗（双周方案）治疗3周期。2021年4月复查盆腔增强CT检查结果提示直肠子宫陷凹盆底腹膜转移瘤增大，腹膜后淋巴结较前增大，考虑疾病进展。患者于2021年5月入组CTR20200048——QL1604注射液单药治疗dMMR或MSI-H晚期实体瘤临床研究（QL1604为抗PD-1单克隆抗体）。治疗2周期后，2021年7月复查腹部增强CT检查结果提示靶病灶缩小20%。患者于2021年9月完成6周期治疗，2021年9月复查腹部增强CT检查结果提示靶病灶缩小80%，评估疗效PR（图1）。至2022年5月，患者共完成17周期治疗，PFS已达12个月。患者用药后的不良反应主要为皮疹、瘙痒。

1.2 病例 2（pMMR型）

患者男性，66岁，2014年9月于浙江大学医学院附属第一医院行横结肠肝曲癌根治术，术后病理提示溃疡型中—低分化腺癌，pT3N0M0，pMMR。基因检测：KRAS G12C突变。术后定期随访，2017年4月复查发现肝转移，CRS评分为2分，肝转移病灶可切除。2017年5月行右肝肝占位切除术，术后病理：（肝脏）中分化腺癌，结合病史和免疫组化考虑肠癌转移。术后予12个周期的FOLFOX方案辅助化疗，末次治疗时间为2018年2月。

2018年2月复查发现两肺转移，提示疾病进展，予11周期二线FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗，序贯卡培他滨+贝伐珠单抗维持治疗4周期，后因肺部转移病灶进展，予奥沙利铂+雷替曲塞+贝伐珠单抗治疗7周期，肺部转移病灶仍持续进展。于2019年2月行瑞戈非尼单药治疗，2019年7月完成第5周期治疗，肺部转移病灶增大，考虑疾病进展，于2019年7月在瑞戈非尼基础上联合信迪利单抗治疗。2019年9月复查肺部CT检查结果提示肺部靶病灶较前缩小35%。继续原方案治疗，2020年1月复查肺部CT检查结果提示肺部靶病灶完全消失，评估疗效达cCR（图2）。瑞戈非尼联合信迪利单抗治疗满17个周期，且多次疗效评估为cCR后患者停止治疗，末次治疗时间为2020年8月，后定期复查未见新发病灶。至2022年5月，PFS已达34个月。患者用药后的不良反应主要为皮疹、乏力。

1.3 病例 3（pMMR型）

患者男性，57岁，2020年2月于浙江大学医学院附属第一医院行乙状结肠癌根治术，术后病理：溃疡型中—低分化腺癌，pT2N0M0，pMMR。术后行XELOX方案化疗5周期后复查发现肝脏多发占位，考虑疾病进展，患者辅助化疗未获益，肝转移病灶可切除至无瘤状态。于2020年8月行肝转移瘤部分切除及部分射频消融术，术后病理示肝脏转移性多发中分化腺癌，首先考虑肠道来源。免疫组化：AFP（+），CEA（+），CK20（+），CDX（+），pMMR。术后出现腹膜后淋巴结转移，于2020年10月至2021年1月共行7周期二线FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗，治疗后复查发现腹腔转移病灶，疾病再次进展。

经筛选和取得患者知情同意，患者入组CTR20191215——重组人源化抗PD-L1单克隆抗体LP002注射液治疗晚期消化系统肿瘤的安全性及药代动力学的Ⅰ期临床研究。于2021年3月至2021年12月在B超引导下行14周期溶瘤病毒0H2瘤内注射。2021年5月，患者治疗6周期后复查腹部增强CT检查结果提示肝脏靶病灶缩小10%。2021年7月，患者治疗10周期后复查腹部增强CT检查结果提示肝脏及腹腔靶病灶缩小50%以上，评估疗效PR（图3）。2021年12月复查发现肺部出现新发病灶，腹腔靶病灶增大，考虑疾病进展，出组，PFS为9个月。患者用药后的不良反应主要为高热、口干。

2 讨论

近年来，以程序性细胞死亡蛋白1或其配体（programmed death protein 1 or its ligand，PD-1/PD-L1）抑制剂为主的肿瘤免疫治疗取得了令人振奋的临床效果，其显著改善了黑色素瘤、非小细胞肺癌等恶性肿瘤患者的预后[5-7]。对于结直肠癌，免疫治疗在MSI-H型或错配修复缺陷（mismatch repairdeficient，dMMR）型患者中取得令人关注的成效，比如，已有的研究结果显示帕博利珠单抗改善了MSI-H/dMMR型晚期结直肠癌患者的生存情况[8-10]。然而，有关MSS型或pMMR型结直肠癌患者的免疫治疗临床应用与获益仍是研究者们关注的课题[11-13]。

在本文所报告的3个病例中：病例1为MSI-H型，对前线化疗反应较差，在使用抗PD-1单抗单药治疗后取得持续的缓解（PR）；病例2为pMMR型，经历了多线治疗无效，肺部转移病灶持续进展，采用抗血管生成靶向药物联合抗PD-1单抗治疗后达到cCR，且结合既往REGONIVO研究的内容分析，该患者具备免疫治疗潜在获益人群特征[14]，该患者为男性，单纯肺转移且肿瘤负荷不大，因此我们尝试了瑞戈非尼+抗PD-1单抗的联合治疗模式；病例3为pMMR型，属于晚期复发性难治性患者，在接受抗PD-L1单抗联合溶瘤病毒治疗后，获得肝脏及腹腔转移病灶的PR。基于该3例患者的临床诊疗与转归认为，MSI-H型结直肠癌患者接受免疫检查点抑制剂单药治疗即有机会观察到明显的临床获益，pMMR型结直肠癌患者接受免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向药物或溶瘤病毒治疗也有望观察到不同程度的临床获益。目前，研究者们围绕结直肠癌患者的免疫治疗联合其他治疗模式的临床应用展开了多项研究探讨。

关于MSI-H型或dMMR型结直肠癌患者，国内外指南均推荐此类患者一线使用免疫检查点抑制剂治疗，然而KEYNOTE-177研究中MSI-H/dMMR型晚期结直肠癌患者使用帕博利珠单抗的有效率仅有43.8%，如何进一步提高治疗效果以及探索有效的免疫治疗效果预测标志物均是富有临床价值的研究方向。目前尚有COMMIT研究试图分析免疫检查点抑制剂联合化疗、抗血管生成靶向药物的临床应用效果[15]，结果值得期待。另有CheckMate 142研究初步探索了抗PD-1单抗与抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）单抗的双免治疗效果[16]。

关于MSS型或pMMR型患者，免疫检查点抑制剂单药治疗效果欠佳，联合治疗是目前的主要研究方向。免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗模式的临床疗效已有相关的研究报道。在日本REGONIVO Ⅰb期研究中，纳武利尤单抗联合瑞戈非尼方案治疗难治性MSS型结直肠癌患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）达33.3%，然而美国的Ⅱ期研究未能重复类似结果[14,17]。另有国外研究报道，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗非MSI-H型或pMMR型患者的ORR为22%，中位PFS为2.3个月[18]。在我国，戴广海教授牵头的呋喹替尼联合抗PD-1单抗（帕博利珠单抗/纳武利尤单抗/信迪利单抗/卡瑞利珠单抗）治疗非MSI-H型或pMMR型结直肠癌患者的研究中，ORR为11.1%，中位PFS为3.8个月[19]；徐瑞华教授牵头的瑞戈非尼联合特瑞普利单抗的Ⅰb/Ⅱ期研究中，研究对象为MSS/pMMR型或低度微卫星不稳定（microsatellite instability-low，MSI-L）型结直肠癌患者，ORR为15.2%，中位PFS为2.1个月，中位OS为15.5个月[20]。抗血管生成靶向药物联合免疫治疗模式均未能重复日本REGONIVO研究的有效率，待全球多中心的随机对照Ⅲ期临床研究LEAP-017最终结果报道，可能会有更为肯定的答案。

除与抗血管生成靶向药物联合应用外，溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂也是一个备受瞩目的研究方向。溶瘤病毒治疗属于局部免疫治疗，目前处于相关基因修饰及靶向递送等前沿研究的持续推进之中，而免疫检查点抑制剂等药物的问世，为溶瘤病毒的联合用药提供了更大的应用空间。溶瘤病毒与抗PD-1/PD-L1单抗的联合方案在结肠癌、卵巢癌、肺癌模型小鼠中观察到较好的治疗反应，可减轻肿瘤负荷，改善生存情况，这或与免疫细胞浸润肿瘤的程度升高及效应分子的表达增加有关[21-22]。溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂可提高治疗效果，这也可继续作为结直肠癌免疫治疗的研究方向[23-24]。

MSS/pMMR型晚期结直肠癌免疫治疗的另一主要研究方向为免疫治疗联合全身系统化疗。在2021年ESMO会议发布的AtezoTRIBE研究结果提示，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的基础上联合阿替利珠单抗对PFS的改善不明显[25]。此外，在FOLFOX6+贝伐珠单抗的基础上联合纳武利尤单抗的CheckMate 9X8研究也未能获得关于PFS的阳性结果[26]。关于MSS型或pMMR型结直肠癌患者的免疫治疗，研究者们尝试了多种形式的联合治疗，但目前优选的治疗模式尚未有效建立。

在MSI-H/dMMR型晚期结直肠癌中，单药免疫治疗已取得了一定成效，研究者们仍在探索更多用药模式以期进一步提高疗效；在MSS/pMMR型结直肠癌中，有待探讨更为有效的免疫（联合）治疗模式，而开展更为深入的基础研究或可为甄别潜在获益人群提供理论依据。需要注意的是，在探讨免疫治疗联合其他治疗模式的临床研究中，应同时考量组合药物的敏感人群及联合用药的特殊效应。相信在创新性基础研究与临床试验的指引下，结合更多真实世界的宝贵治疗经验，临床医师可为晚期结直肠癌患者，特别是复发性难治性患者的免疫治疗选择更多模式的治疗方案——单药免疫治疗或优化的免疫治疗联合其他治疗，有望为患者提供更多的临床获益。

利益冲突声明全体作者均声明不存在与本文相关的利益冲突。