带状疱疹病人并发带状疱疹后神经痛的风险预测模型构建

李 娇，黄国惠，倪 萍

电子科技大学医学院附属绵阳医院，绵阳市中心医院，四川 621000

带状疱疹（herpes zoster,HZ）是由水痘-带状疱疹病毒感染所引发，是一种影响皮肤和神经的感染性疾病，呈带状分布，具有一定传染性[1]。带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）是一种难治性神经病理性疼痛综合征，也是带状疱疹最常见的慢性并发症之一，其发生率为10%～25%[2]。近年来，PHN 发病率呈不断上升趋势，虽然不会对病人生命安全构成严重威胁，但强烈的疼痛对病人生活质量产生严重影响，据统计，超过40%的病人日常生活存在中重度干扰或伴有中重度睡眠障碍，约60%的病人经常有自杀的想法[3]。PHN 治疗棘手，有40%～50%的病人对各种治疗措施缺乏敏感性，导致医疗费用逐步增高，故预防PHN 发生尤为重要[4]。Nomgram 是一种由回归模型演化而来的可视化平面模型，由一簇互不相交的线段将多因素回归分析结果展示在同一平面上，凭借可视可读、简捷实用的优势，近年来被广泛应用于预测临床结局事件[5]。本研究拟在单因素和Logistic 回归分析的基础上建立带状疱疹病人并发PHN 的风险预测Nomgram 模型，旨在为临床防治工作提供一定的参考和依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019 年9 月—2021 年8 月我院皮肤科收治的425 例带状疱疹病人作为研究对象，以发生PHN 为随访结局事件，末次随访时间为2021 年11 月。纳入标准：①符合第3 版《临床皮肤病学》中带状疱疹诊断标准[6]；②年龄＞18 岁；③首次发病，发病至就诊时间≤2 周；④临床资料完整；⑤病人知情同意。排除标准：①妊娠或哺育期女性；②智力低下或患有精神疾病；③随访时间＜3 个月；④其他原因引起的疼痛；⑤合并严重心、脑、肾、肺、肝等功能损害或其他恶性肿瘤。样本量计算公式：n=[(Zα/2)2×P×(1-P)]/（δ2×deff）[7]，其中，Zα/2为1.96，deff 为设计效应值，δ为最大允许误差，P为阳性率估计值，P×(1-P)最大为0.25。在90%置信区间下，绝对误差为10%，取总比例为50%，计算得出抽样估算样本量应为192 例，考虑10%的脱落率，应纳入样本量为212 例，本研究最终纳入425 例带状疱疹病人，纳入样本量充足。

1.2 资料收集方法 参考既往文献关于诱发PHN 的危险因素[8-9]，并结合医院系统信息、随访信息等收集资料，包括：①一般资料，如性别、年龄、体质指数（BMI）、是否吸烟、是否饮酒和有无负面情绪；②基础疾病，如有无糖尿病、有无高血压、有无高血脂；③实验室检查，如血清清蛋白/球蛋白比值、CD4+/CD8+比值；④疾病情况，如有无发热、发病部位、临床分型、皮疹面积、有无前驱症状、急性期疼痛程度、初治时间。

1.3 相关指标说明 ①PHN 诊断标准：皮肤损伤完全消失后疼痛（固定的间歇性刺痛、灼烧痛、痛觉过敏或局部抽痛）仍然持续≥1 个月[10]；②BMI：超重为BMI＞24 kg/m2；③吸烟：每日吸烟≥1 支且持续＞6 个月；④饮酒：每周饮酒≥1 次且持续＞1 个月；⑤糖尿病：空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L；⑥高血压：收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒张压≥90 mmHg；⑦高血脂：空腹状态下检查静脉血浆，符合以下任意1 项及以上指标均可诊断，即总胆固醇（TC）≥5.2 mmol/L、三酰甘油（TG）≥1.7 mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）＜1.0 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥3.4 mmol/L；⑧血清清蛋白/球蛋白比值：正常为1.5～2.5；⑨CD4+/CD8+比值：正常为1.4～2.0；⑩发热：体温≥37.3 ℃；⑪皮疹面积：采用手掌估算皮肤损伤面积，将病人手掌面积定义为体表面积的1%，＞5%为大面积，3%～5%为中等面积，＜3%为小面积[11]；⑫急性期疼痛程度：采用视觉模拟评分法（VAS）评估，总分0～10 分，0～3 分为轻度，4～6 分为中度，7～10 分为重度，得分越高代表疼痛程度越剧烈[12]；初始时间：发病至首次接受治疗的时间。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0 软件进行数据分析，定性资料以频数及百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验，采用Logistic 回归分析筛选影响因素，以P＜0.05 为差异有统计学意义。采用R（R 3.5.3）软件包和rms 程序包构建Nomogram 模型，采用rms 程序包计算一致性指数（C-index），并绘制校正曲线和受试者工作特征（ROC）曲线评估模型的预测效能。

2 结果

2.1 带状疱疹病人并发PHN 影响因素的单因素分析 425 例带状疱疹病人中128 例确认发生PHN，发生率为30.12%。将发生PHN 的病人设为PHN 组，未发生PHN 的病人设为无PHN 组进行带状疱疹病人并发PHN 影响因素的单因素分析，结果见表1。

表1 带状疱疹病人并发PHN 影响因素的单因素分析 单位：例

（续表）

2.2 带状疱疹病人并发PHN 影响因素的Logistic 回归分析 以单因素分析筛选（P＜0.05）的因素为自变量，以带状疱疹病人是否发生PHN 为因变量（未发生=0，发生=1）进行Logistic 回归分析，结果显示，年龄＞60 岁、患有糖尿病、吸烟、皮疹面积＞5%、急性期重度疼痛、CD4+/CD8+比值异常是带状疱疹病人并发PHN的独立危险因素（P＜0.05）。自变量赋值方式见表2。带状疱疹病人并发PHN 影响因素的Logistic 回归分析结果见表3。

表2 自变量赋值方式

表3 带状疱疹病人并发PHN 影响因素的Logistic 回归分析

2.3 带状疱疹病人并发PHN 风险预测Nomgram 模型的建立 基于6 项独立危险因素建立带状疱疹病人并发PHN 风险预测Nomgram 模型，见图1。年龄、糖尿病、吸烟、皮疹面积、急性期疼痛程度、CD4+/CD8+比值评分线左侧端点均对应0 分，右侧端点自年龄指标起依次为100 分、99 分、85 分、76 分、69 分、89 分，总分518 分。使用方法：如1 例带状疱疹病人年龄＞60 岁，同时又患有糖尿病，CD4+/CD8+比值异常，分数为100+99+89=288 分，与之对应的并发PHN 的风险约为34%。

图1 带状疱疹病人并发PHN 的风险预测Nomgram 模型

2.4 带状疱疹病人并发PHN 风险预测Nomgram 模型的验证 模型验证结果显示：C-index 为0.824[95%CI（0.796，0.852）]，表明本研究构建的Nomgram模型辨别度较好。Nomgram 模型的校正曲线验证结果显示，预测值与实测值基本一致，校正曲线趋近于理想曲线，表明模型预测准确性良好。Nomgram 模型的ROC 曲线验证结果显示，ROC 曲线下面积（AUC）为0.812[95%CI（0.787，0.837）]。Nomgram 模 型 的ROC曲线验证见图2，Nomgram 模型的校正曲线验证见图3。

图2 Nomgram 模型的ROC 曲线验证

图3 Nomgram 模型的校正曲线验证

3 讨论

目前我国将PHN 定义为带状疱疹皮疹愈合后持续≥1 个月的疼痛，但国际上较为认可的定义是带状疱疹皮疹出现后持续≥3 个月的疼痛[10,13]。带状疱疹病毒侵犯皮肤后，受到感染的皮肤通常会出现较为强烈的疼痛，如烧灼样痛、刺痛、酸痛。皮疹一般沿颅神经支配区域或单侧受侵犯躯体分布，呈赤色、斑疹样，并逐步进展为水疱状，一般在7～10 d 内结痂，15～30 d可恢复，如疼痛持续，即便破损痊愈也能发展为PHN[3]。当前PHN 确切发病机制尚未完全阐明，医学界普遍认为神经可塑性是其产生的基础，炎性反应、交感神经功能异常、传入阻滞、外周敏化和中枢敏化是其主要发病机制[14]。临床治疗PHN 仍然存在较大困难，大部分以调整神经功能和修复损伤神经为主。药物治疗是常规的治疗措施，一般遵循早期、足量、足疗程及联合治疗的基本原则。非药物治疗包括脉冲射频和神经阻滞治疗等，但疗效差异较大。故尽早识别PHN 发病的危险因素并加以干预对临床防治工作具有重要意义。孟丹等[15]研究表明，513 例带状疱疹病人中有111例发生PHN，发生率为21.6%。郝树媛等[16]研究表明，356 例老年带状疱疹病人中有140 例发生PHN，发生率为39.3%。本研究结果显示，425 例带状疱疹病人中128 例发生PHN，发生率为30.12%。发生率差异可能与样本量选取和疾病进展情况等不同有关。

Logistic 回归能够研究分类观察结果和一些协变量之间的关系，临床上一般将其用于分析诱发疾病的高危因素[17]。在发生PHN 的危险因素研究中，年龄是目前公认的诱发PHN 的高危因素。已有研究显示，年龄＜40 岁的带状疱疹病人PHN 发生率很小，＞60 岁约为50%，＞70 岁约为75%，年龄与PHN 的发生率呈正相关[16]。可能与老年病人机体免疫功能衰退有关，一方面在带状疱疹发生后，水痘-带状疱疹病毒复制活跃，造成神经受损严重；另一方面，老年病人修复神经系统损伤的能力较差，易发生PHN。孟丹等[15]研究表明，糖尿病是PHN 发生的危险因素，可能是由于持续性高血糖会降低蛋白激酶C 活性，增强多元醇代谢通路活性，造成神经髓鞘肿胀，最终发生神经病变或坏死。郝树媛等[16]研究证实吸烟与PHN 发生密切相关，可能是吸烟者体内血浆β-内啡肽水平低于非吸烟者，而内啡肽对镇痛具有较强作用。此外，吸烟能够损伤细胞介导的免疫功能，当带状疱疹病毒复活时会引起T 细胞失活，从而增强水痘-带状疱疹病毒复制，加重症状。李玉秋等[17]研究表明，皮肤损伤面积＞5%是PHN 发生的危险因素，可能是皮肤损伤面积可在一定程度上反映出急性期感染程度，严重的皮肤损伤会加剧感染程度，当带状疱疹病人皮肤损伤严重时PHN 发生的可能性更大。谢和宾等[9]研究表明，急性期疼痛程度与PHN 发生密切相关，急性期疼痛是由皮肤损伤和周围神经炎性反应引起，可激活水痘-带状疱疹病毒并大量复制，造成神经纤维坏死，出现疱疹，产生炎性反应，形成瘢痕愈合，即重塑性改变，从而诱发PHN。有学者在检测PHN 病人T 淋巴细胞亚群后证实，PHN 病人CD4+/CD8+比值降低，存在T 淋巴细胞数量异常和免疫功能衰弱的情况[18]。郭玉娜等[19]研究表明，带状疱疹病人存在细胞免疫紊乱现象，免疫功能衰弱易使带状疱疹病毒感染扩散，从而加剧神经受损。本研究Logistic 回归分析结果显示，年龄＞60 岁、患有糖尿病、吸烟、皮疹面积＞5%、急性期重度疼痛、CD4+/CD8+比值异常是带状疱疹病人并发PHN 的独立危险因素，这一结果佐证了上述文献对发生PHN 危险因素的研究结论。

Nomgram 模型主要由变量名称、刻度线段和赋分值3 个部分组成，每项变量均有对应的赋分线段，变量的每个分类均具有对应分值，整体简洁、直观，便于理解应用[20]。Nomgram 无须传统数学模型的复杂运算，仅通过作辅助线和简单的求和计算即可快速得到带状疱疹病人并发PHN 的风险。本研究Nomgram 模型显示，年龄＞60 岁为100 分，患有糖尿病为99 分，吸烟为85 分，皮疹面积＞5%为76 分，急性期重度疼痛为69分，CD4+/CD8+比值异常为89 分。医务人员可通过带状疱疹病人各项目得分情况预测病人PHN 发生率，尽早识别高风险带状疱疹病人。同时，对可以控制的危险因素予以一定程度的干预措施，以最大限度地杜绝PHN 发生的可能。为了避免模型的过度拟合和保证模型准确性，本研究对构建的Nomgram 模型进行了多方面验证，结果显示，C-index 为0.824[95%CI（0.796，0.852）]，AUC 为0.812[95%CI（0.787，0.837）]，校正曲线与理想曲线走势大致相符，表明本研究构建的模型对带状疱疹病人并发PHN 的风险具有良好预测效能。

4 小结

本研究结果显示，年龄＞60 岁、患有糖尿病、吸烟、皮疹面积＞5%、急性期重度疼痛、CD4+/CD8+比值异常是带状疱疹病人并发PHN 的独立危险因素，基于上述危险因素建立的Nomgram 模型可准确评估和量化带状疱疹病人并发PHN 的风险。本研究的不足之处为：样本量较小，代表性不足，且均取自于同一研究中心，数据可能存在一定的选择性偏倚，未纳入其他研究中心样本进行模型外部验证。今后将通过扩大样本量、丰富风险变量、完善试验设计对模型进行进一步优化和验证。