4 771 例孕中期妇女唐氏筛查结果分析

闫磊，韩慧玲，杨晓

产前筛查主要指的是通过可行及简便的一种筛查方式，针对可能存在的严重遗传性疾病，如先天愚型［唐氏综合征（Down’syndrome，DS）］、神经管缺陷（neural tube defect，NTD）等在产前实施筛查；而针对筛查结果提示可疑者，再依据个人意愿来进行更进一步的产前诊断确诊，是预防及降低出生缺陷的一项重要及主要方式［1］。DS 在临床上称为21-三体综合征（简称21-三体），是最为常见的染色体疾病之一［2］，临床表现主要为明显的精神异常及智力低下，发育十分迟缓，通常合并存在多发脏器畸形，比如消化道及心脏等［3］。18-三体综合征（简称18-三体），又称爱得华斯（Edwards）综合征，临床表现多样，差异大，患儿寿命很短，多于生后不久死亡，存活者有严重智力障碍。NTD 主要表现为无脑儿、脑膨出、脑脊髓膜膨出、脊柱裂/隐性脊柱裂、唇裂及腭裂等。目前临床上一般可以通过部分有效的方式降低先天缺陷患儿的出生比率，实现优生优育［4］。临床中常规使用的产前诊断方式为创伤性干预操作，如羊水穿刺等，目的是获得胎儿的细胞样本并进行培养，分析染色体的核型，也是临床中诊断DS 的金标准［5］。在孕中期给予孕妇实施血清学筛查，又称唐氏筛查，是指在孕妇妊娠后的14～21 周左右，对孕妇的外周血相关血清标志物水平进行检测，同时与孕妇的预产期、年龄、体重和采血时的孕周等信息相结合，通过配套软件对其风险性进行计算，是目前临床中最常用的一种无创筛查方式。本研究选取2016 年1 月至2020 年12 月解放军总医院第七医学中心妇产科门诊产检的4 771 例妊娠中期（15～20+6周）孕妇进行研究。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016 年1 月至2020 年12 月解放军总医院第七医学中心妇产科门诊产检的妊娠中期（15～20+6周）4 771 例孕妇。年龄18 岁～37 岁［（26.3 ±4.1）岁］，孕周15～20+6周［（17.4±1.2）周］。纳入标准：（1）孕妇均为单胎妊娠；（2）均为汉族；（3）年龄≤37 周岁；（4）均在孕中期在解放军总医院第七医学中心接受血清学产前筛查；（5）资料完善者；（6）在解放军总医院第七医学中心建档者。排除标准：（1）合并高血压者；（2）合并糖尿病者；（3）合并肾病者；（4）非自然受孕者，如通过辅助生殖技术来进行受孕者；（5）合并吸烟史；（6）合并脏器功能障碍者；（7）合并肿瘤；（8）合并直接性的相关产前诊断指征者；（9）缺乏临床资料者［6］。所有孕妇知情同意，且经伦理委员会审批。

1.2 方法

1.2.1 孕周估算 妊娠前孕妇的月经频次规则，且能够提供末次月经日期，依据孕妇的末次月经来对孕周进行推算；假如孕前月经频次不规则，或者无法记住末次月经日期，则给予孕妇实施超声检查，以采血当日的B 超测定孕周为准。

1.2.2 采集血液样本 清晨空腹抽取待检孕妇的静脉血约2 ml，常规分离后取血清样本，冷冻保管。检测方法：基于微粒子酶促化学发光的原理，检测β-绒毛膜促性腺激素（β-HCG）、甲胎蛋白（AFP）及游离雌三醇（uE3）水平。仪器：全自动化学发光免疫分析仪（厂家：美国贝克曼-库尔特公司；型号：ACCESS 2.0）。

1.2.3 结果判断 21-三体筛查风险≥1∶270 为高风险；18-三体筛查风险≥1∶350 为高风险；NTD 筛查高风险为AFP≥2.0 中位数倍数（multiple of medium，MoM）。产前筛查结果提示高风险的孕妇，通过产前门诊咨询，孕妇及家属签署同意书后，接受产前诊断检查，脐静脉或羊水穿刺；针对高风险中不愿接受产前诊断检查及低风险的孕妇，常规临床随访。

1.3 观察指标

（1）4 771 例孕妇的产前筛查结果，主要筛查NTD、18-三体、21-三体。（2）不同孕周孕妇（15～20+6孕周）的筛查高风险率。（3）不同年龄孕妇的筛查高风险率。（4）唐氏筛查低风险孕妇的血清AFP、HCG 和uE3 浓度。

1.4 统计学处理

采用SPSS 21.0 统计软件进行统计学分析。计数资料用百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。符合正态分布的计量资料用±s表示，组间比较采用ANOVA 方差分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4 771 例孕妇的唐氏筛查高风险结果

2.1.1 不同年度下孕妇的唐氏筛查高风险结果比较 产前筛查结果显示，所有4 771 例孕妇当中，共筛查高风险439 例；其中，高风险21-三体327 例（6.9%），高风险NTD 86 例（1.8%），高风险18-三体26 例（0.5%）。结果显示，不同年度21-三体高风险率之间差异有统计学意义（P＜0.05），18-三体和NTD 高 风 险 率 差 异 无 统 计 学 意 义（P＞0.05）。见表1。

表1 不同年度4 771 例孕妇唐氏筛查高风险率比较［例（%）］

2.1.2 不同孕周孕妇唐氏筛查高风险结果比较4 771 例孕妇按照不同孕周分组，其中，15 孕周433 例，16 孕周3 221 例，17 孕周810 例，18 孕周209 例。结果显示不同孕周（15～19 孕周）发生21-三体的高风险率差异无统计学意义（P＞0.05），而发生NTD 和18-三体的高风险率差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 4 771 例不同孕周孕妇唐氏筛查高风险率比较［例（%）］

2.1.3 不同年龄段孕妇唐氏筛查高风险结果 按照唐氏筛查时不同孕妇年龄分组，其中，＜25 岁391 例；25～29 岁2 290 例；30～34 岁2 079 例；≥35 岁11 例。因≥35 岁年龄组例数较少，不进行统计学分析。结果显示，妊娠中期孕妇21-三体和18-三体高风险率随孕妇年龄的增加显著升高（P＜0.05），而神经管缺陷各年龄组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 4 771 例不同年龄段孕妇唐氏筛查高风险率比较［例（%）］

2.2 4 320 例唐氏筛查低风险孕妇血液中AFP、HCG 和uE3 的浓度分析

2.2.1 唐氏筛查低风险孕妇不同孕周血液中AFP、HCG 和uE3 的浓度变化 AFP 和uE3 的浓度随着孕周增加浓度升高，而HCG 的浓度随着孕周增加浓度降低。见表4。

表4 唐氏筛查低风险孕妇15～20 孕周血液AFP、HCG 和uE3 的浓度变化（± s）

表4 唐氏筛查低风险孕妇15～20 孕周血液AFP、HCG 和uE3 的浓度变化（± s）

注：β-HCG 为β-绒毛膜促性腺激素，AFP 为甲胎蛋白，uE3 为游离雌三醇

uE3（ng/ml）0.91±0.28 1.07±0.31 1.34±0.35 1.62±0.44 1.93±0.54 2.36±0.53孕周15 周16 周17 周18 周19 周20 周例数386 2 951 736 186 62 19 AFP（ng/ml）39.85±11.33 43.31±13.07 49.60±15.32 58.92±17.62 68.35±19.86 84.20±19.52 HCG（mIU/ml）65 299.32±34 358.46 51 470.77±25 540.96 42 015.83±21 215.15 38 464.37±19 090.42 35 582.15±18 610.87 34 013.47±19 653.59

2.2.2 16 及17 孕周唐氏筛查低风险孕妇血液中AFP、HCG 和uE3 的浓度与孕妇体重之间的关系16 孕周各体重组间差异均有统计学意义（P＜0.05），且AFP、HCG 和uE3 的浓度随孕妇体重增加呈下降趋势；17 孕周中，＜50 kg、50～59 kg、60～69 kg、70～79 kg 体重组AFP、HCG 和uE3 的浓度随体重增加而降低（P＜0.05），而≥80 kg 组中uE3 浓度则随体重增加上升，分析原因可能由于例数较少导致。见表5、6。

表5 唐氏筛查低风险不同体重16 孕周孕妇血液AFP、HCG 和uE3 的浓度变化（± s）

表5 唐氏筛查低风险不同体重16 孕周孕妇血液AFP、HCG 和uE3 的浓度变化（± s）

注：β-HCG 为β-绒毛膜促性腺激素，AFP 为甲胎蛋白，uE3 为游离雌三醇

uE3（ng/ml）1.18±0.36 1.10±0.30 1.03±0.30 0.99±0.27 0.89±0.26 94.46＜0.01体重＜50 kg 50～59 kg 60～69 kg 70～79 kg≥80 kg F 值P 值例数365 1 294 898 300 94 AFP（ng/ml）51.21±14.08 45.20±12.88 40.76±11.40 36.16±10.65 33.69±10.08 30.89＜0.01 HCG（mIU/ml）60 508.11±29 157.45 53 728.25±25 906.99 48 406.15±23 733.25 43 963.31±21 073.84 38 539.41±18 438.49 32.4＜0.01

表6 唐氏筛查低风险不同体重17 孕周孕妇血液AFP、HCG 和uE3 的浓度变化（± s）

表6 唐氏筛查低风险不同体重17 孕周孕妇血液AFP、HCG 和uE3 的浓度变化（± s）

注：β-HCG 为β-绒毛膜促性腺激素，AFP 为甲胎蛋白，uE3 为游离雌三醇

uE3（ng/ml）1.44±0.36 1.37±0.37 1.30±0.31 1.25±0.35 1.33±0.38 4.324 0.002体重例数AFP（ng/ml）HCG（mIU/ml）＜50 kg 50～59 kg 60～69 kg 70～79 kg≥80 kg F 值P 值365 1294 898 300 94 58.94±16.36 51.85±15.83 45.93±13.02 44.14±12.53 39.18±10.38 19.01＜0.01 52 983.89±25 479.64 43 912.69±21 727.80 39 252.93±18 201.94 35 089.66±17 831.41 27 344.63±14 796.18 12.30＜0.01

3 讨论

临床预防出生缺陷的一项重要措施就是产前筛查，通过检查胎儿是否存在异常的风险进行评估，便于临床及时的实施诊断性实验来明确，尽可能的降低出生异常胎儿的风险及比率［7］。产前筛查具有十分重要的临床意义，其主要包括以下原则：（1）在目标人群中被筛查的相关疾病具有一定的发生率，且对生命健康产生严重的不良影响；（2）经筛查之后需要有更进一步的明确诊断方式；（3）筛查方法必须要无创、经济、简单，且十分容易被临床中的目标人群所接纳。

DS 是临床当中十分常见的染色体疾病之一。DS 在临床当中的表现主要包括异常性的精神及显著低下的智力水平，且发育速度较慢；其中最严重、最突出的一种临床表现就是智力发育障碍及不全［8］。研究指出，DS 的平均寿命仅为16 岁左右，有超过50% 的DS 患儿在幼年5 岁之前就会发生死亡［9］。因为DS 难以治愈，可对患儿家庭及整个社会都造成十分沉重的压力，而在孕妇的整个妊娠期过程当中实施产前筛查及诊断是社会实现优生优育的一项主要途径［10］。产前诊断需要在早孕期接受绒毛穿刺，或在孕中期接受羊水穿刺实施细胞培养，分析染色体的核型种类，但这一方式属于有创性检查，且对技术的要求比较高，很难广泛的在临床中应用。所以，给予临床中的妊娠女性，实施无创性的唐氏筛查，并筛查得出其中的高风险群体；再对高风险群体实施更进一步的有创性产前诊断，是降低发生出生缺陷，提高出生质量的一项主要举措。

本次研究对4 771 例的孕中期孕妇（15～20+6周）的唐氏筛查结果进行分析，按照不同年度分组，不同年度之间21-三体高风险率差异有统计学意义，可能与2020 年度因疫情影响，筛查孕妇数较少有关；不同年度之间NTD 高风险率、18-三体高风险率差异无统计学意义。按照不同孕周分组，在本研究中，在唐氏筛查的孕周（15～19 孕周）内，发生21-三体的高风险率差异无统计学意义，而发生NTD 和18-三体的高风险率差异有统计学意义，提示在下一步的研究中应该扩大样本量，探讨在最佳孕周内的哪一个孕周进行唐筛筛查检测出的NTD 和18-三体的高风险率最高，这种现象与此孕周内的何种激素的变化水平有明显的相关性。已有研究提出随着孕妇年龄的不断增加，唐氏综合征患儿出生的风险性及比率也持续升高，年龄≥35 岁的孕妇生育唐氏综合征患儿的风险性显著比年龄＜35 岁的孕妇更高［11-13］。本研究结果中，因≥35 岁孕妇数量较少，未纳入分析，但是对于≥35 岁孕妇按照年龄分组，结果显示21-三体和18-三体的高风险率随孕妇年龄的增加显著升高，提示在产前筛查或诊断时，在临床中不能仅仅对≥35 岁的孕妇进行筛查，应针对所有孕妇建立一套完善的产前诊断体系，对于全面的控制唐氏综合症患儿的出生有十分重要的积极作用。

血清HCG、AFP 和uE3 水平会随着孕周的变化而发生改变，选择合适的孕周进行检查，一直是临床中的一个探讨重点及热点［14］。已有研究提出HCG、AFP 及uE3 在不同的孕周中分泌规律不同。与妊娠早期相比，妊娠中期AFP 水平随着孕周增加不断升高［15］。本研究结果显示孕中期AFP 的浓度随着孕周增加而不断升高。HCG 在孕10～20 周左右，HCG 水平会略微发生降低。本研究结果显示，4 320 例唐氏筛查低风险孕妇血液中HCG 水平随着孕周增加而降低，与已有研究结果一致［16］。uE3由黄体产生并由胎儿肝脏、肾上腺以及胎盘共同合成，正常情况下其浓度随着孕周增加而升高，孕13 周时达到高峰，若胎儿细胞代谢异常，胎盘功能降低，uE3 浓度会持续降低［17］。本研究结果显示，15 孕周后血液中uE3 浓度随着孕周增加降低。血液HCG、AFP 和uE3 浓度随体重增加呈负增长，由于激素水平密切影响胎儿的生长发育状况，从而可能影响胎儿的健康，在孕前及孕前期开展临床咨询服务时，有效控制孕妇体重应作为临床原则用于指导优生优育。

通过回访在解放军总医院第七医学中心分娩的孕妇，笔者发现2016 年1 月至2020 年12 月没有唐氏患儿出生，然而，因为还存在有部分孕妇未在此院分娩的情况，这部分孕妇的妊娠结局无法回访，但是本研究结果也足以说明唐氏筛查的重要性，孕中期开展唐氏筛查是一种有效的产前筛查手段，能够评估唐氏综合症患儿出生的风险，具有重要的临床应用价值，应积极倡导孕妇开展孕中期唐氏筛查，对于降低出生缺陷，提高人口素质，实现优生优育有重要临床意义。