95例重症病毒性肺炎患者的临床特征及预后影响因素分析

刘音 杨竞铖 贺小旭 李周平 任丽丽 薛晓艳

随着新型冠状病毒肺炎肆虐全球，病毒性肺炎再次成为公共卫生的焦点。

病毒性肺炎占成人社区获得性肺炎三分之一[1]。流感病毒(Influenzavirus，Flu)、呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Virus，RSV)、副流感病毒(Parainfluenza virus，PIV)和腺病毒(Adenovirus，ADV)等为常见病原体[2]。约30%有某些特定危险因素的患者会迅速进展为重症，并发急性呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)，脓毒症，肝肾功能衰竭等脏器损伤，甚至死亡[3]，重症病例死亡率为40%～80%[4]。

本研究回顾了近年我科收治的重症病毒肺炎患者的临床特征并分析影响住院期间死亡率的危险因素。

资料与方法

一、研究对象

依据《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》诊断标准[5]，以2014年1月至2020年1月我科收治的95例重症病毒性肺炎患者为研究对象。ARDS[6]，心力衰竭[7]，脓毒症[8]的诊断依据相关指南，上述并发症由主治医师进行判断。按转归分为生存组(74例)和死亡组(21例)，住院期间全因病死率为22.1%。

二、统计学分析

采用SPSS20软件分析数据，正态分布计量数据用均数±标准差描述，组间比较采用t检验,非正态分布计量数据用中位数(四分位间距)描述，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料采用χ2检验或Fisher精确概率检验。多因素Logistic回归法分析住院期间病死率的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、两组患者病原学结果

95例患者中，单纯病毒感染67例，包括62例单一病毒感染，5例双重病毒感染。甲型流感病毒最常见，其次为乙型流感。28例病毒-细菌/真菌混合感染，以甲型流感病毒合并肺炎克雷伯杆菌比例最高。死亡者多为甲流感染或甲流合并细菌/真菌感染。具体情况(见表1)。

表1 患者病原学情况

二、两组患者一般状况比较

患者中男性61例，女性34例，年龄19～92岁，平均年龄(62.2±16.5)岁。

两组患者在性别、年龄及起病时间等方面无显著差异。死亡组患者入院时发生呼吸困难(P=0.011)及意识改变(P<0.001)比例更高。呼吸更急促(P=0.005)，收缩压(P=0.003)及舒张压(P=0.012)偏低，且多为免疫低下状态(P=0.026)，病情更严重(APACHEⅡP<0.001；急性肺损伤评分P<0.001；氧合指数P<0.001)(见表2)。

表2 生存和死亡患者临床特征比较

三、两组患者辅助检查结果比较

两组患者入院时白细胞计数均不高，肝酶、肌酐等指标亦未见明显统计学差异。死亡患者淋巴细胞计数更低(P=0.003)，且持续下降(P<0.001)，尿素氮(P=0.018)、D-二聚体(P<0.001)、乳酸脱氢酶(P=0.005)及降钙素原(P=0.010)升高，白蛋白降低(P=0.002)(见表3)。

大多数患者肺部影像表现为双侧肺叶受累，磨玻璃影伴或不伴实变(图1、图2)。

图1 甲型流感病毒感染，双肺大片状磨玻璃影伴实变

图2 乙型流感病毒感染，双肺多发斑片状磨玻璃影及实变

四、两组患者并发症及治疗情况比较

71例患者发生了不同程度的ARDS，死亡组发生率为100%，且需要更高级别呼吸支持(P<0.001)。此外，多合并严重肺外脏器损伤：脓毒性休克(P<0.001)及急性肾功能损伤(P=0.002)。

治疗方面，流感患者给予奥司他韦，非流感患者给予利巴韦林。对于合并其它病原体患者给予相应的抗细菌、抗真菌治疗。发生脏器功能损伤患者接受了甲强龙治疗。重度ARDS患者给予500 mg/d冲击量，余者按1～2 mg/kg·d给予，根据患者氧合好转情况逐渐减量。两组中发生严重肺间质纤维化患者给予环磷酰胺400 mg隔日一次，累计剂量2 g(见表4)。

表4 两组患者治疗及合并症比较[N(%)]

将有统计学意义的合并症行多因素Logistic分析，混合感染(OR=5.727，95%CI为1.247～46.304，P=0.025)为影响预后的独立危险因素(P<0.05)(见表5)。

表5 影响预后的Logistic回归分析

讨 论

本研究中，重症肺炎患者单纯病毒感染占70%，以FluA最多见，这与FluA易于引起重症肺炎的报道相吻合。其次为RSV和EV。另外的三成患者为混合感染，其中FluA和RSV较易合并细菌，合并的细菌中K.pneu最为常见，其次为S.aur。大流行或季节性流感，均有超过四分之一的患者合并细菌感染，且与患者的机械通气、重症监护时间延长及死亡率增加相关[9-10]。易合并的细菌种类可能因研究地区、时间、人群及携带细菌的种群迁移存在差异。可能的机制，包括病毒诱导干扰素产生增加对细菌感染的易感性，诱导的宿主上皮细胞改变、免疫受损和细菌定植增强[11]。合并真菌感染的研究相对较少，报道多以合并曲霉菌感染多见[12]，本研究中合并真菌感染以白色念珠菌最多，其次是卡氏肺孢子菌，也有1例合并金黄色葡萄球菌及曲霉菌感染病例，可能与患者病毒感染后引起某些特定的免疫缺陷，增加了对这些病原体的易感性有关。与西班牙[13]、我国江苏[14]的相关研究结论相似，病毒-细菌/真菌混合感染患者，病死率明显高于单纯病毒感染者，且合并细菌、真菌感染是病毒性肺炎预后不良的独立病原因素。

除了病原体毒力的差异，宿主因素和宿主的免疫反应也是导致重症肺炎和病情进展的关键。已有文献指出幼儿、老人、妊娠、慢性疾病和免疫抑制多为病毒肺炎预后不良的宿主因素[15]。在本研究人群中，中青年和老年患者几乎各占一半(53.7%vs46.3%)，近80%的病例合并基础疾病，免疫低下患者占比38.9%。在死亡患者中合并免疫缺陷的比例更高，与报道中免疫功能低下人群患病风险最大并与高死亡率密切相关结论一致[16]。

病毒感染后宿主产生了强烈的免疫反应，促炎细胞因子水平上升，引起级联反应，导致肺组织炎症损伤，水肿，血管通透性升高，甚至引起心力衰竭、休克等器官功能衰竭[17]。本研究中死亡患者多合并了ARDS、脓毒性休克及肾损伤，化验指标中白蛋白降低，尿素氮、D-二聚体和乳酸脱氢酶升高，也证实死亡患者出现了多系统损伤。在新冠肺炎的救治中同样发现脓毒症、急性肾损伤是加重期最常见的并发症，导致死亡率增加3～5倍[18-19]。

治疗方面，抑制病毒复制及宿主过度炎症反应均是必要的手段。奥司他韦及利巴韦林的抗病毒效果已得到认可[2]，但免疫治疗的疗效尚无定论，争论主要集中在是否引起感染扩散及继发细菌感染[20]。感染早期为促炎症状态，随着免疫细胞因子大量消耗往往发展为晚期持续性免疫功能障碍。本研究以患者氧合状态、淋巴细胞计数及其亚群、铁蛋白、CRP等炎症指标综合判断患者免疫状态，在过度炎症反应初期使用糖皮质激素及环磷酰胺减轻全身炎症反应，修复肺间质损伤，逆转肺纤维化，效果明显，且未观察到使用糖皮质激素及环磷酰胺与患者不良预后有关。免疫状态评定的准确的方案，还需后续深入研究。

综上，甲型流感病毒为本地区重症患者的常见病原体，且易合并细菌/真菌混合感染、免疫缺陷、淋巴细胞持续降低、合并多脏器功能障碍是病毒肺炎发展为重症及引起死亡的原因，混合感染是影响预后的独立危险因素。

本研究的病例中约有三分之一为其他科室或外地医院经初步治疗效果欠佳转入我科的患者，且没有混合感染的患者中死亡率很低，数据统计结果可能存在偏倚。因此，需要设计良好的大样本量研究进一步证实结果。