重复经颅磁间歇性θ节律刺激对卒中后认知功能障碍的疗效观察*

裴 松，王 健，夏家怡

(1.上海市宝山区仁和医院康复科，上海 200431；2.上海中医药大学康复医学院，上海 201203；3.上海市第二康复医院康复治疗部，上海 200431)

卒中后认知功能障碍(post-stroke cognitive impairment，PSCI)是卒中所致功能障碍的一种[1]，常常影响正常生活和工作，增加了康护成本和难度，也影响其他功能的恢复[2]。目前，PSCI的机制尚不十分清楚，且缺乏特异性的药物。而重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)作为非药物治疗PSCI的方式之一，其效果也被研究证实[3-4]。间歇性θ节律刺激(intermittent theta burst stimulation,iTBS)是rTMS的一种最新治疗策略，其优势在于刺激时间更短、刺激脉冲数更少、刺激强度更低等，并能更持久地诱导大脑兴奋性的改变[5]，但改善PSCI的证据目前尚不明确。多项研究表明，一些炎性反应相关的血清生化指标异常出现在PSCI的临床表征中[6-7]，如C反应蛋白(C-reactionprotein，CRP)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)等与认知障碍有一定相关性。类似的研究报道，通过调节炎性反应可改善认知功能[8-9]。但目前关于iTBS对PSCI患者炎性反应影响的相关研究较少。基于此，本研究旨在探讨iTBS对PSCI患者认知功能和炎性反应相关指标的影响，为临床治疗PSCI提供新的治疗策略，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年7月1日至2021年6月30日上海市第二康复医院康复医学科、神经内科、老年医学科收治的首次发病的60例PSCI患者为研究对象。纳入标准：(1)符合《卒中后认知障碍管理专家共识》2019年[10]修订的PSCI诊断标准；(2)发病时间在6个月以内，年龄45～80岁，简易精神状态评价量表(mini-mental state examination，MMSE)得分≤24分；(3)患者为首次发病，身体状况稳定，并能配合完成治疗；(4)自愿参加，受试者能充分理解、配合本研究并愿意签署同意书，若因受试者身体或功能受限等原因无法完成签字，可委托家属代签。排除标准：(1)存在卒中以外的其他颅内病变；(2)存在颅内金属、心脏起搏器，或有癫痫病史，或iTBS不耐受者；(3)存在严重的视听障碍或精神疾病影响训练者；(4)存在卒中后严重的并发症影响治疗者；(5)存在严重的内科疾病；(6)正在参加其他临床试验者。脱落标准：中途因个人原因，如病情加重、转院等，或其他不可抗力需要终止试验。按照随机数字表法将60例研究对象分为iTBS组(31例)和假刺激组(29例)。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究已通过医院伦理审查。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

1.2.1干预方式

两组在基础治疗和认知功能训练的基础上分组训练，iTBS组额外增加iTBS治疗，假刺激组额外增加假刺激治疗。训练采取一对一的方式，在每天30 min认知功能训练后，按分组情况进行相应试验治疗。试验治疗每天1次，每周5次，持续4周。评估在治疗前后进行。

基础治疗包括药物治疗和常规康复治疗，常规康复治疗包括针对患者认知功能障碍的物理治疗、物理因子治疗、作业治疗等康复功能训练。认知功能训练体现生活性和趣味性，即为日常生活常用物的识别、指认、使用等。素材包括认知拼板、卡片记忆、数字计算等日常认知康复用具。同时采用计算机辅助认知训练，如“六六脑”脑功能信息管理平台软件系统，根据患者情况选择不同难易程度的素材，循序渐进康复。

iTBS组治疗：仪器设备采用YRD CCY-1型经颅磁刺激仪(武汉依瑞德公司生产)，所用线圈为“8”字型线圈。模式选用脉冲串模式：iTBS，3个50 Hz的脉冲为1从，每从以5 Hz的频率(θ节律)重复刺激，刺激强度为80%的健侧肢体运动诱发电位阈值(resting motor threshold,RMT)作用于左侧背外侧前额叶区(dorsolateral prefontal cortex,DLPFC)，持续刺激2 s，停8 s，总时长383.68 s，总脉冲数1 200个，线圈与颅骨相切。运动阈值测定：受试者取坐位，左手掌向上，呈自然放松状态，置于左腿上，刺激线圈放置于右侧手“运动热点”处(依据功能区结合解剖学定位，即初级运动皮层M1区)，以单脉冲刺激模式刺激“运动热点”。记录电极置于拇短展肌肌腹；参考电极置于拇短展肌肌腱，记录运动诱发电位。取10次中有5次能采集到约50 μV波幅时的最小强度，即为患者M1静息RMT。

假刺激组治疗：假iTBS治疗，治疗时线圈旋转90°与颅骨切面垂直，其余参数不变。分组训练每天1次，在常规认知功能训练后进行。在治疗过程中需告知受试者保持放松，避免发生头部和刺激线圈之间的移动，并标记刺激位置，保证治疗的精准性。

1.2.2评定标准

(1)MMSE：包括9项认知功能相关分项的检查，共30题，每题1分，评分标准同前。(2)蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment scale,MoCA)：为主要结局指标，包括8个认知领域，总分30分，若受教育年限在高中及以下，则总分加1分。若得分<26分，按评分标准可评定为认知功能障碍。(3)额叶功能评价量表(frontal assessment battery,FAB)：包括额叶相关的功能亚分项6项：类似性、词汇流畅性、运动序列测试等。每项3分，总分18分。(4)日常生活能力表(barthel index,BI)：包括日常生活能力相关分项10项，总分100分，达60分为生活基本自理。(5)正序记忆：电脑随机编一串5位数，若受试者能正确复述，则电脑随机增加位数再进行测试；若受试者不能正确复述，则电脑随机减少位数再进行测试，并记录最大位数。正常人正序记忆位数为(9±2)位。(6)倒序记忆：电脑随机编一串3位数，若受试者能正确从后往前倒着复述，则电脑随机增加位数再进行测试；若受试者不能正确从后往前倒着复述，则电脑随机减少位数再进行测试，并记录最大位数。正常人倒序记忆位数为(7±2)位。(7)延迟回忆：取MoCA中的延迟回忆分项得分。(8)注意力：取MoCA中的注意力分项得分。(9)血清生化指标：同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、CRP和LDH，以上指标在治疗前后进行检查。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组治疗前后认知功能和日常生活能力评分比较

治疗前，两组MMSE、MoCA、FAB、BI评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组以上评分高于治疗前，且iTBS组高于假刺激组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后认知功能和日常生活能力评分比较[M(Q1,Q3)，分]

2.2 两组治疗前后记忆力和注意力评分比较

治疗前，两组正序记忆、倒序记忆、延迟回忆、注意力评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组以上评分高于治疗前，且iTBS组正序记忆、倒序记忆、注意力评分高于假刺激组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后记忆力和注意力评分比较 [M(Q1,Q3)，分]

2.3 两组治疗前后血清生化指标水平比较

治疗前，两组Hcy、CRP、LDH水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组以上指标水平低于治疗前，且iTBS组LDH水平低于假刺激组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组治疗前后血清生化指标水平比较[M(Q1,Q3)]

3 讨 论

近年来，对脑血管病变后引起的认知损害进行早期干预，已成为防止其进展为血管性痴呆或混合型阿尔茨海默病的关键。而rTMS对认知障碍的研究较为泛化，目前未见iTBS对于PSCI的临床研究。本研究结果显示，两组治疗后整体认知功能、部分血清生化指标均有改善，且iTBS组效果更明显，其机制可能与iTBS改善炎性反应相关，提示iTBS对认知功能的调节作用使其有可能阻碍或延缓PSCI的加重。本研究的创新点在于：(1)提升rTMS治疗精度，为iTBS对PSCI进行精准康复提供了临床研究支持；(2)客观量化评价指标，探讨了iTBS改善PSCI的炎性反应机制。

本研究证实，iTBS有利于改善PSCI患者的整体认知功能。有效的认知处理可能涉及分布式网络中跨多个脑区的协调作用[11]，DLPFC区是参与这些认知过程的主要中枢[12]。经功能性磁共振成像和脑电图证实，认知障碍的患者在认知活动加工处理过程中，其DLPFC区激活降低，DLPFC区的功能异常可能是由于该脑区异常θ频率活动所致[13]。因此，本课题组进行合理的假设，恢复“正常”的θ频率活动可能会提高认知功能，并运用于研究中。LOWE等[14]比较了rTMS的连续性θ节律刺激和rTMS的作用，发现通过头皮递送的脉冲与神经放电有相互作用，且iTBS更符合大脑本身的节律放电模式。类似的rTMS研究已对连续性θ节律刺激的皮质下传递的积极作用进行了探讨，皮质下iTBS可能有助于增强振荡活动，并可能与患者的认知改善相关，但大多聚焦于阿尔茨海默病引起的认知障碍，对PSCI的研究较少[15-16]，故本研究运用rTMS的iTBS对PSCI进行干预。最近一项iTBS的研究结果显示，iTBS未能改善额叶执行功能和记忆力，且单个疗程的治疗是不够的[17]。同时，脑组织的不均匀性，会引起rTMS脉冲传播场的改变，从而降低了该技术的精度和可预测性。而iTBS相较于普通的rTMS范式，有刺激节律更集中、刺激时间更短等优点，这是否有利于提升该技术的精度也值得深入探讨。

本研究证实，iTBS对改善PSCI有效，尤其是认知任务相关的工作记忆(正序记忆、倒序记忆)、执行功能和日常生活活动能力方面。根据大脑“半球间竞争抑制”理论模型，受损半球功能区因激活降低而失去对健侧半球的竞争抑制平衡，表现出任务态时的功能降低[18]。iTBS因治疗频率的不同，对脑组织局部的血液循环状态和代谢水平影响程度不同。本研究采用高频iTBS策略，兴奋刺激脑区，提高皮层功能，使受损大脑左右半球皮层功能重新建立平衡。最近的研究显示，大部分针对DLPFC脑区进行的研究中，rTMS强度会选取5 Hz高频[19]，其机制可能是促进皮质间的连接和兴奋性，突触神经元启动、振荡活动及与认知任务相关的突触神经可塑性变化有关，也可能是振荡的神经元活动影响了大脑远端的其他区域，如前扣带皮层，从而提高了认知能力。也有研究显示，采用双侧额叶0.5 Hz低频rTMS也能改善PSCI[20]。这可能是与大脑受损程度和不同范式的选取有关。CAI等[21]对大鼠进行研究发现5 Hz高频iTBS治疗可明显改善高血压诱导的脑小血管病大鼠的空间认知功能，增加其海马中NR2B、p-CaMKIIa和GluR1的表达，降低星形胶质细胞和微细胞的增殖。但低频和高频之间不同频率(如2、6 Hz等)的选择，至今未见量化的循证研究，这也是本课题组今后精准康复的研究方向。

iTBS有利于改善PSCI患者的炎性反应。目前，PSCI的机制尚不十分清楚。有研究发现，rTMS联合药物治疗，可以改善PSCI患者的临床症状和神经功能,同时降低CRP水平，提示炎性反应可能与rTMS改善认知功能的机制有关[22]。类似的研究，在对缺血缺氧脑损伤大鼠进行干预时，采用低频rTMS可提高大鼠学习记忆能力，且与神经元损伤呈正相关的LDH水平随之下降[23]。多项药物研究证实，通过药物介导影响LDH释放，进一步影响炎性小体激活和炎性细胞因子分泌，从而发挥神经保护作用，改善认知功能障碍[24-26]。但运用炎症指标客观量化评估iTBS目前未见报道，故本研究选取炎性指标(Hcy、CRP、LDH)进行对照研究，结果显示iTBS更有利于降低PSCI患者的LDH水平，这可能与改善PSCI患者血清生化指标中的炎性反应、促进神经修复有关，也进一步佐证了iTBS对PSCI的疗效。

综上所述，iTBS对PSCI患者的认知功能和炎性反应的改善更有益处，更为精准。在实际中，因iTBS频率集中、刺激时间短、不适感低，故受试者接受度较高、脱落率较低，主观反应较常规rTMS治疗耐受度更佳。本研究不足之处：(1)未能从神经影像学层面提供更客观的佐证材料；(2)未从认知障碍相关的不同脑区进行不同刺激部位、靶强度、刺激频率的多样化、个体化、精准化分层研究；(3)只考虑了存在认知障碍的患者，并未对具体的认知障碍损伤，如计算能力障碍、视空间定向障碍等细化分层治疗评估，且评估的工具和手段也有一定的局限性。这些问题也将在今后进行更深入的研究，不断改进，以期更高效地促进PSCI患者的功能康复。