硬膜外相关产时发热对产妇炎症应激反应、母婴结局的影响*

王琳，闻明，张云，李晶晶，张青青，何睿

（芜湖市第一人民医院1.产科，2. 麻醉科，安徽芜湖 241000）

分娩疼痛可引起机体应激反应，过度的应激反应会增加体力消耗、损伤组织正常结构、影响子宫收缩，甚至增加产妇心脑血管疾病及胎儿宫内窘迫的风险[1-2]。椎管内硬膜外镇痛因具有安全性高、镇痛效果好等优势而广泛用于分娩镇痛中，但会诱发硬膜外相关发热等并发症[3]。相关数据显示，硬膜外相关产时发热率为9.8%～26%，具体机制尚未完全阐明[4]。国内外研究证实，产时发热不仅会改变临床管理方式，增加产妇抗生素暴露，且一定程度上降低自然分娩率，延长住院时间[5-6]。但关于产时发热是否会增加围产期母婴并发症尚存在一定争议。本研究回顾性分析150 例椎管内硬膜外分娩镇痛产妇的临床资料，分析硬膜外相关产时发热对产妇炎性应激反应、母婴结局的影响，为临床处理产时发热提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2021年4月—2022年3月于芜湖市第一人民医院产科接受椎管内硬膜外分娩镇痛的150 例产妇临床资料。按镇痛后是否发热分为对照组和发热组，分别有120 例和30 例。产时发热定义为镇痛后产妇腋下体温＞37.5℃。产妇年龄22～35 岁，平均（26.13±3.12）岁；孕周38～40 周，平均（39.12±0.45）周；孕次1～5 次，平均（3.15±1.12）次；产次1～4 次，平均（2.29±0.62）次。纳入标准：①单胎头位；②足月；③胎儿体重≥2 500 g；④具备阴道试产条件；⑤无硬膜外麻醉禁忌证及相关药物过敏；⑥分娩前1 周未接受抗生素治疗；⑦临床资料完整。排除标准：①瘢痕子宫；②有剖宫产手术指征；③既往有严重腰背痛史；④伴有妊娠期糖尿病、高血压等严重并发症；⑤急产；⑥镇痛前已明确感染；⑦胎膜早破；⑧镇痛前已发热或绒毛膜羊膜炎。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 方法

产妇均接受接受椎管内硬膜外分娩镇痛：开放静脉通路，常规监测生命体征，选择L2、L3或L3、L4间隙进行硬膜外穿刺，确定穿刺成功后留置硬膜外导管。推注试验1%利多卡因剂量3 mL ，产妇平躺5 min 后连接自控镇痛泵，配方：舒芬太尼0.5 μg/mL + 0.075%罗哌卡因和舒芬太尼0.5 μg/mL+0.15%罗哌卡因，首次剂量、自控剂量，锁定时间设置为20 min。宫口开全后将镇痛泵夹闭。

1.3 观察指标

1.3.1 发热情况记录发热组发热时间、体温。

1.3.2 分娩镇痛期间宫缩情况记录产妇宫口开2 cm（镇痛前）、宫口开至4 cm、宫口开全时的宫缩间隔时间、宫缩持续时间。

1.3.3 血清炎症因子、应激反应指标水平采集产妇宫口开2 cm 时、宫口开全时6 mL 静脉血，其中3 mL 无抗凝剂，3 mL 使用EDTA 抗凝管，白细胞介素-1β（Interleukin-1β, IL-1β）、IL-6 及皮质醇（Cortisol, Cor）使用无抗凝剂血清，超敏C 反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP）、血管紧张素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ）和去甲肾上腺素（Norepinephrine, NE）使用EDTA 抗凝血浆，2 500 r/min 离心5 min，离心半径为6 cm，取上清液。通过酶联免疫吸附试验（试剂盒购自苏州工业园区为真生物医药科技有限公司）与全自动酶标分析仪（680型，美国Bio Rad 公司）测定IL-1β、IL-6 水平，免疫比浊法（试剂盒购自上海榕柏生物技术有限公司）测定hs-CRP 水平，放射免疫法（试剂盒购自上海钰博生物科技有限公司）测定AngⅡ、Cor、NE 水平。

1.3.4 母婴结局统计两组产妇抗生素使用情况、胎儿宫内窘迫、分娩方式及新生儿败血症、高胆红素血症、肌张力异常、发热及窒息等发生情况，Apgar 分值0～10 分，评分＜7 分为新生儿窒息。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 23.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；计数资料以率（%）表示，比较用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组产妇一般资料、镇痛前体温、镇痛时间比较

两组产妇年龄、孕周、BMI、孕次、产次、镇痛前体温、镇痛时间比较，经t检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组产妇一般资料、镇痛前体温、镇痛时间比较 （±s）

表1 两组产妇一般资料、镇痛前体温、镇痛时间比较 （±s）

组别对照组发热组t 值P 值n 120 30年龄/岁26.89±3.35 25.76±2.02 1.766 0.079孕周39.12±1.02 38.86±0.98 1.258 0.210 BMI/（kg/m2）27.06±2.34 26.98±2.28 0.168 0.867孕次3.21±1.15 3.09±1.08 0.517 0.606产次2.46±0.72 2.21±0.63 1.741 0.084镇痛前体温/℃36.42±0.32 36.39±0.45 0.421 0.674镇痛时间/h 5.03±1.35 4.96±1.27 0.257 0.798

2.2 两组产妇分娩镇痛期间宫缩间隔时间、宫缩持续时间比较

两组产妇宫口开2 cm 时的宫缩间隔时间、宫缩持续时间比较，经t检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组产妇宫口开至4 cm、宫口开全时的宫缩间隔时间、宫缩持续时间比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），发热组长于对照组。见表2。

表2 两组产妇分娩镇痛期间宫缩间隔时间、宫缩持续时间比较 （±s）

表2 两组产妇分娩镇痛期间宫缩间隔时间、宫缩持续时间比较 （±s）

组别n 宫口开2 cm宫缩间隔时间/min 3.12±0.59 3.01±0.63 0.901 0.369宫缩持续时间/s 20.41±2.68 21.19±2.79 1.414 0.159宫口开至4 cm宫缩间隔时间/min 3.21±0.75 3.98±0.67 5.496 0.000宫缩持续时间/s 16.15±3.02 18.03±2.96 3.062 0.002对照组发热组t 值P 值120 30宫口开全宫缩间隔时间/min 3.39±1.04 3.98±0.96 2.820 0.005宫缩持续时间/s 16.13±2.95 18.13±3.48 3.201 0.002

2.3 两组产妇分娩镇痛前后炎症因子水平比较

两组产妇宫口开2 cm 时的血清IL-1β、IL-6、hs-CRP 水平比较，经t检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组产妇宫口开全时的血清IL-1β、IL-6、hs-CRP 水平比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），发热组高于对照组。见表3。

表3 两组产妇分娩镇痛前后炎症因子水平比较 （±s）

表3 两组产妇分娩镇痛前后炎症因子水平比较 （±s）

组别n 宫口开2 cm 宫口开全IL-6/（pg/mL）51.65±6.85 50.98±5.77 0.493 0.623对照组发热组t 值P 值120 30 IL-1β/（pg/mL）110.56±15.37 109.76±16.58 0.251 0.802 hs-CRP/（mg/mL）7.15±1.32 6.97±1.06 0.693 0.489 IL-1β/（pg/mL）124.15±10.89 169.86±14.57 19.135 0.000 IL-6/（pg/mL）60.74±8.96 75.37±10.28 7.762 0.000 hs-CRP/（mg/mL）11.45±3.34 17.82±3.84 9.062 0.000

2.4 两组分娩镇痛前后应激反应水平比较

两组产妇宫口开2 cm 时的血清Cor、AngⅡ、NE 水平比较，经t检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组产妇宫口开全时的血清Cor、AngⅡ、NE 水平比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），发热组高于对照组。见表4。

表4 两组产妇分娩镇痛前后应激反应水平比较 （±s）

表4 两组产妇分娩镇痛前后应激反应水平比较 （±s）

组别n 宫口开2 cm 宫口开全AngⅡ/（ng/L）142.63±17.55 140.96±18.42 0.462 0.645对照组发热组t 值P 值120 30 Cor/（nmoL/L）613.63±60.74 616.07±59.82 0.197 0.844 NE/（μg/mL）48.63±5.57 47.09±4.68 1.395 0.165 Cor/（nmoL/L）701.57±68.84 842.86±94.72 9.276 0.000 AngⅡ/（ng/L）164.83±24.16 203.79±29.84 7.522 0.000 NE/（μg/mL）59.77±6.69 75.62±9.68 10.533 0.000

2.5 两组产妇抗生素使用率、胎儿宫内窘迫发生率及分娩方式比较

两组产妇抗生素使用率、胎儿宫内窘迫发生率、中转剖宫产率、自然分娩率比较，经χ2检验，差异有统计学意义（P＜0.05），发热组抗生素使用率、胎儿宫内窘迫发生率、中转剖宫产率高于对照组，自然分娩率低于对照组。两组产妇产钳助产率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组产妇抗生素使用率、胎儿宫内窘迫发生率及分娩方式比较 例（%）

2.6 两组新生儿并发症比较

两组新生儿并发症总发生率比较，经χ2检验，差异有统计学意义（χ2=4.315，P=0.047），发热组高于对照组。见表6。

表6 两组新生儿并发症比较

3 讨论

目前临床针对硬膜外相关产时发热的具体病机尚未完全阐明，多认为与无菌性炎症反应、体温调节功能失衡、硬膜外镇痛药物、硬膜外置管穿刺创伤等因素相关[7-9]。刘叶等[10]研究报道，硬膜外分娩镇痛期间产时发热的发生率为34.1%，硬膜外镇痛给药方式、分娩镇痛时间、缩宫素使用率等均为独立危险因素。WOHLRAB 等[11]研究发现，硬膜外分娩镇痛期间产时发热率为21.8%。

无菌性炎症反应与发生硬膜外相关产时发热密切相关，硬膜外镇痛可激活产妇体内高炎症状态，破坏内分泌免疫平衡状态，加重炎症反应迁延，导致IL-1β、IL-6 等大量内源性发热介质产生[12-13]。此外，硬膜外腔注入麻醉药后部分可通过过度氧化应激、电子链功能失调等机制损伤线粒体，促进细胞坏死及细胞损伤，损伤细胞可释放警戒素，而警戒素可刺激免疫细胞产生致热原（即发热细胞因子），进而诱发产妇体温升高或发热[14]。但国内外关于硬膜外相关产时发热对产妇炎症应激的影响报道较少。本研究发现，两组宫口开全时的炎症因子及应激反应水平均比宫口开2 cm 时高，可见硬膜外分娩镇痛可一定程度上引起炎症应激反应，而发热组宫口开全时的血清IL-1β、IL-6、hs-CRP、Cor、AngⅡ、NE 水平均比对照组高，故产时发热可加剧产妇的炎症应激反应。

产妇发热后会出现心率增快及耗氧量、心输出量、基础代谢率、儿茶酚胺分泌均增加的现象，而体内酸性代谢产物增多易诱发电解质紊乱、机体酸碱失衡。尤其对于合并其他心脏疾病或心功能较差的产妇而言，产时发热可能引发诸多严重不良后果。JANSEN 等[15]研究发现，与未发热产妇相比，硬膜外相关产时发热可增加抗生素使用率、器械助产率、剖宫产率。BURGESS 等[16]在一项回顾性队列研究中报道，产时发热的持续时间是母婴不良分娩结局的危险因素，易延长产程及住院时间，剖宫产率提高。黄丽华等[17]报道，硬膜外相关产时发热会延长产妇产程时间，降低自然分娩率。本研究发现发热组宫口开至4 cm、宫口开全时的宫缩间隔时间、宫缩持续时间均较对照组长，抗生素使用率、胎儿宫内窘迫发生率、中转剖宫产率较对照组高，自然分娩率较对照组低，与上述研究结论相似，再次证实硬膜外相关产时发热对产妇围产期的不利影响，但未造成产妇宫缩减弱。

ASHWAL 等[18]研究指出，硬膜外分娩镇痛是新生儿发热的独立危险因素[O^R=3.44（95% CI：1.9，6.3），P＜0.05]。另一项研究发现，相比体温正常产妇，产时发热＞39℃产妇的新生儿败血症风险增加16 倍[19]。但ZHAO 等[20]则提出不一样的结论，产时发热可延长产妇第一产程，增加剖宫产率及阴道助产率，但对新生儿并发症无明显影响。由此可见，关于硬膜外相关产时发热对新生儿结局的影响的观点仍存在一定争议。本研究发现，发热组新生儿并发症总发生率较对照组高，表明硬膜外相关产时发热会提高新生儿并发症的发生风险。分析原因可能与以下几点有关：①胎儿未娩出时主要通过胎盘循环散热，产时发热时宫内温度上升可增加胎儿耗氧量，导致胎儿散热障碍，诱发胎儿血液循环异常、胎心过快、温度上升等现象，从而影响新生儿中枢神经系统[21-22]；②酸中毒、缺氧等可能对胎儿肝脏内胆红素代谢相关酶活性产生影响，进而阻碍胆红素的排泄、代谢及运输等功能。此外，酸中毒、缺氧会代偿性增加红细胞数量，改变红细胞形态，诱发高胆红素血症。

综上所述，硬膜外相关产时发热未造成产妇宫缩减弱，但会加重产妇炎症应激反应，降低自然分娩率，抗生素使用量增加，提高新生儿并发症发生风险。但本研究为回顾性队列研究，收集资料时可能有一定偏差，且样本量小、样本来源单一，故后期需进一步开展多中心、大样本量的前瞻性研究，且将重点关注连续体温监测技术、镇痛对体温调控阈值的影响等。