子宫肌瘤剔除术后血清ADAMTS1/9表达及与预后相关性

闫大晶 吴 倩

1. 武警辽宁省总队医院(沈阳，110034)；2.中国医科大学附属盛京医院雍森医院

子宫肌瘤是女性生殖器官良性肿瘤[1]。随着肌瘤瘤体的生长导致患者出现阴道出血、月经失常、白带增多、腹部包块等症状，若治疗不及时可能还会发生不孕症、激发性贫血，严重者导致恶性病变[2]。子宫肌瘤剔除术是临床治疗子宫肌瘤的主要方式之一，但部分患者会出现复发，需行二次手术[3]。因此，预测术后复发并及早采取干预措施具有临床意义。分子生物标志物在疾病诊断和预后预测具有重要价值[4]。细胞外基质(ECM)的积累和重构被认为是子宫肌瘤等纤维化疾病的关键[5]，含血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶1(ADAMTS1)、ADAMTS9在ECM的积累和重构中有重要作用[6-7]。探讨子宫肌瘤剔除术后血清ADAMTS1、ADAMTS9与子宫肌瘤复发间关系，可能为预测子宫肌瘤剔除术预后提供潜在生物学标志物。

1 对象和方法

1.1 一般资料

选择2019年3月—2020年10月在雍森医院行子宫肌瘤剔除术患者137例为研究对象(观察组)。纳入标准：①符合相关共识[8]中对子宫肌瘤的诊断；②在该院行腹腔镜子宫肌瘤剔除术治疗，同一组医师操作；③术后病理检查确诊为子宫肌瘤；④子宫肌瘤数≤4个。排除标准：①妊娠、哺乳期；②心、肝、肾等重大脏器功能不全；③合并子宫内膜异位症等妇科疾病；④合并其他良恶性肿瘤；⑤不能进行定期检查。同期健康体检子宫正常者为对照组。纳入标准：①超声检查显示子宫形态、大小正常；②临床资料完整；③自愿加入本研究；④无内分泌系统疾病。排除标准：①妊娠、哺乳期；②心、肝、肾等重大脏器功能不全；③合并血液系统疾病。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》。

1.2 血清学检测

采集患者术前1d及术后7d空腹静脉血4℃离心移上清液，-80℃保存。酶联免疫吸附(双抗体夹心法)(武汉菲恩生物科技有限公司生产试剂盒，EH0031、EH2081)检测血清ADAMTS1、ADAMTS9表达，MK3型酶标仪[赛默飞世尔科技(中国)有限公司]。

1.3 随访

患者术后6、12个月随访，行妇科和B超盆腔检查。B超检查或其他疾病诊治过程中出现新生长的子宫肌瘤判定为子宫肌瘤复发，根据子宫肌瘤剔除术后是否复发将患者分为复发组和未复发组。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

纳入观察组137例，年龄(35.3±9.5)岁(26～54岁)，其中肌壁间肌瘤105例，浆膜下肌瘤32例。单发肌瘤58例，多发肌瘤79例；对照组137例，年龄(36.3±9.6)岁(25～55岁)。两组年龄无差异(P>0.05)。

2.2 术前血清ADAMTS1、ADAMTS9水平

术前观察组血清ADAMTS1(21.69±6.64 ng/ml)、ADAMTS9(6.18±1.87 ng/ml)水平高于对照组(8.75±5.37 ng/ml、3.16±1.54 ng/ml)(t=17.736、14.592，均P=0.000)。

2.3 术后肌瘤复发情况

术后肌瘤复发组年龄、肌瘤位置、肌瘤直径与未复发组未见差异(P>0.05)，肌瘤个数与未复发组有差异(P<0.05)。见表1。复发组与未复发组术前血清ADAMTS1、ADAMTS9水平无差异，术后血清ADAMTS1、ADAMTS9水平均降低，但复发组高于未复发组(P<0.05)。见表2。

表1 术后肌瘤复发与未复发组临床资料比较

表2 两组血清ADAMTS1、ADAMTS9水平比较

2.4 影响子宫肌瘤剔除术后复发的危险因素

以子宫肌瘤剔除术后是否复发为因变量，肌瘤个数、血清ADAMTS1、ADAMTS9水平为自变量，行logistic回归分析。结果表明，肌瘤术后血清高水平ADAMTS1、ADAMTS9是子宫肌瘤剔除术后复发的危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 影响子宫肌瘤剔除术后复发的危险因素

2.5 血清ADAMTS1、ADAMTS9水平预测术后肌瘤复发

ROC曲线分析，术后血清ADAMTS1、ADAMTS9水平诊断子宫肌瘤剔除术后复发有一定效能。见表4。

表4 血清指标预测术后肌瘤复发价值

3 讨论

育龄期妇女子宫肌瘤发病率可达25%～30%[9]。子宫肌瘤剔除术是最常用子宫肌瘤治疗方法，主要通过开腹和腹腔镜两种方式进行[10]。开腹宫肌瘤剔除术操作简单，但手术过程中出血量较多，创伤大，且容易出现并发症，影响患者预后[11]。腹腔镜子宫肌瘤剔除术属于微创式手术，手术切口小，出血少，减轻患者创伤，且腹腔镜下有助于发现隐匿肌瘤和小体积肌瘤，从而减少肌瘤残留[12]。目前，一般主要是通过患者复查或其他疾病诊治过程发现子宫肌瘤复发，尚未有预测子宫肌瘤术后复发的有效手段。本研究对137例行腹腔镜子宫肌瘤剔除术后患者1年随访，复发率为20.4%。寻找子宫肌瘤术后复发的潜在生物标志物，对有复发倾向患者重点关注，可避免二次手术。

ECM的积累和重构被认为是子宫肌瘤等纤维化疾病的关键，ECM在平滑肌瘤结构的形成中有重要作用[5]。子宫肌瘤中含有丰富的ECM，能确保组织的完整性[13]。研究表明ECM的结构和功能紊乱是导致子宫肌瘤生长的因素之一[14]。ECM与肿瘤的发生发展有关[15]。ADAMTS1、ADAMTS9参与ECM降解、血管生成、肿瘤、心血管疾病等多种生理病理过程[16]。Qu等[17]研究表明ADAMTS1促进人冠状动脉平滑肌细胞的增殖和迁移诱导动脉粥样硬化和血管血栓形成，通过诱导ECM的重塑促进肿瘤发展；Peris等[18]研究表明ADAMTS1通过诱导ECM的重塑诱导黑色素瘤干细胞和内皮样特征。多功能蛋白聚糖(versican)是ECM中的主要组成部分，Mead等[7]研究表明ADAMTS9通过水解versican维持子宫平滑肌细胞的粘附和ECM的转换；Nandadasa等[19]研究表明ADAMTS9是小鼠脐带血管发育所必须的，敲除ADAMTS9能够降低蛋白versican的水解和ECM的积累，损害脐带血管的伸长和径向生长。本研究结果表明，子宫肌瘤患者血清ADAMTS1、ADAMTS9水平均高于对照组，提示血清ADAMTS1、ADAMTS9异常可能与子宫肌瘤的发生有关；术后患者血清ADAMTS1、ADAMTS9水平低于术前，提示手术可能能够恢复ECM的结构和功能。

虽然术后子宫肌瘤患者血清ADAMTS1、ADAMTS9水平低于术前，但术后水平与复发的关系尚不清楚。本研究发现术后复发组血清ADAMTS1、ADAMTS9水平高于未复发组；回归分析表明，血清ADAMTS1、ADAMTS9高水平是影响患者术后复发的危险因素。提示ADAMTS1、ADAMTS9可能影响子宫肌瘤术后复发，具体机制有待研究。有研究表明，患者年龄、术前肌瘤数目、肌瘤直径等是腹腔镜子宫肌瘤剔除术后患者复发的危险因素，子宫肌瘤数目较多及肌瘤生长位置隐匿可导致手术中肌瘤清除不彻底导致肌瘤复发[3]。本研究对复发组和未复发组年龄、肌瘤位置、肌瘤个数、肌瘤直径进行分析，得出的结果与既往研究不一致[3]。考虑可能与样本量较少或本研究重点是血清指标有关，尚需继续探讨。ROC曲线分析表明，血清ADAMTS1、ADAMTS9对预测术后肌瘤复发具有较高的敏感度和特异性，可能成为潜在生物标志物，为临床预防术后复发提供血清学指标。

综上所述，ADAMTS1、ADAMTS9可能与子宫肌瘤术后复发有关，动态检测其水平可能为临床术后复发的预测提供参考。然而本研究仅从临床水平上检测了ADAMTS1、ADAMTS9在子宫肌瘤患者血清中的表达，二者在子宫肌瘤发生和复发中的可能机制仍需深入研究。