桂枝茯苓联合GnRH-a治疗子宫内膜异位症腹腔镜术后痛经效果

赵曰明 刘芳芳 孙海波

1.山东省枣庄市妇幼保健院(277800)；2.山东省枣庄市枣庄职业学院

子宫内膜异位症(EMT)是妇科常见的良性疾病[1]。腹腔镜手术既是治疗EMT的主要方法，也是EMT诊断和分期的金标准，但由于EMT具有易侵袭类似恶性肿瘤的生物学行为，手术难以彻底根除病灶，术后复发仍是关注问题[2]。在我国颁布的相关共识中[3]已提到，EMT应作为慢性病需要长期管理计划，使用药物控制病情。应用中医药治疗EMT有独特优势[4]。本研究采用前瞻性研究方法，在EMT患者术后给予桂枝茯苓联合促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)治疗，随访12个月，观察其疗效，旨在为EMT术后管理提供新思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2018年1月—2019年8月本院妇科接受腹腔镜手术的EMT患者作为研究对象，EMT诊断标准参照《子宫内膜异位症的诊治指南(2015)》[5]，且均术后病理证实。年龄≥18岁，随访期间无生育要求。排除标准：①手术之前1年内进行过EMT相关治疗；②有子宫肌瘤、除内膜异位病灶以外的卵巢囊肿等盆腔疾病；③有系统性红斑狼疮等免疫系统疾病。剔除标准：①随访期间失访或拒绝本研究评价指标检测；②随访期间妊娠；③未按疗程用药。研究对象均知情同意，本研究方法经院伦理委员会审核批准。

1.2 研究方法

1.2.1手术方法月经干净5～7d行腹腔镜手术，手术操作包括清除异位病灶、烧灼腹壁、大网膜及肠系膜内异病灶、剥除卵巢子宫内膜异位囊肿、分离盆腔组织器官粘连、恢复盆腔内各生殖器官的正常解剖位置，术中参照ASRM分期。

1.2.2分组及术后治疗按照随机对照原则分为对照组与观察组。对照组于术后给予醋酸亮丙瑞林(上海丽珠制药有限公司)皮下注射，3.75mg/次，1次/28d，治疗3个疗程；观察组给予醋酸亮丙瑞林联合桂枝茯苓丸治疗，醋酸亮丙瑞林用法同对照组，同时给予桂枝茯苓丸(朗致集团万荣药业有限公司)口服，6g/次，2次/d，治疗3个月(经期停用)。

1.3 评价标准

分别于术后药物治疗疗程结束后6/12个月评估治疗效果。①痛经程度：采用视觉模拟评分法(VAS)，0分为无痛，10分为极度痛。②痛经治疗疗效：疼痛减轻≥75%为治愈，50%≤疼痛减轻<75%为显效，25%≤疼痛减轻百分数<50%为有效，疼痛减轻<25%为无效，总有效=治愈+显效+有效。③痛经复发：治愈、显效及有效的患者，随访期间VAS评分恢复到治疗前80%以上。④血清学指标：检测血清糖类抗原125(CA125)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)。

1.4 统计学方法

采用SPSS23.0统计学软件。两个独立样本组间比较采用独立样本t检验，配对样组间比较采用配对t检验；计数资料采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。以P<0.05为具有统计学差异。

2 结果

2.1 一般资料比较

纳入研究的病例共104例，其中对照组52例，观察组52例。两组患者年龄、病程、临床分期均无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 痛经评分比较

与术前比较，两组治疗后6、12个月痛经评分均降低，但治疗后12个月痛经评分高于6个月，观察组治疗后6、12个月痛经评分均低于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后各时期痛经评分比较(分，

2.3 痛经疗效比较

随访12个月内，两组治疗痛经总有效率无差异(P>0.05)，但疗效间分布构成比有差异(P<0.05)；痛经复发率观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗后痛经疗效及复发情况比较[例(%)]

2.4 血清学指标比较

两组术前血清CA125、TNF-α、IL-6水平无差异(P>0.05)；观察组治疗后6、12个月血清CA125、TNF-α水平低于对照组，血清IL-6水平治疗后12个月低于对照组(均P<0.05)，6个月时IL-6水平两组无差异(P>0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后各时期血清学指标比较

3 讨论

EMT术后管理尤为重要，EMT的长期管理目标是减轻或消除疼痛，促进和保护生育能力，降低和减少复发，提高患者生活质量。促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)是目前公认的治疗EMT有效药物之一，可降低雌激素水平，对预防EMT复发有较好的成本效益比[6]。即便如此，GnRH-a停药后仍有复发的病例，有研究发现术后GnRH-a治疗后EMT的复发率为8.16%[7]。因此，GnRH-a在EMT长期管理的序贯治疗中若联合其他药物可能会加速减轻症状、萎缩病灶。

传统医学中，EMT被归到“痛经”“癥瘕”“不孕”等病探讨，活血化瘀成为中医治疗EMT的基本方法，可抑制异位子宫内膜生长及组织血管生成、改善局部血液循环、调节免疫及内分泌[7]。国内有研究[8]应用传统医药治疗卵巢子宫内膜异位囊肿剥离术后复发，治疗总有效率为 81.36%，中医证候及痛经积分和血清CA125水平均明显降低。桂枝茯苓丸由桂枝、桃仁、牡丹皮、芍药、茯苓组成，本方桂枝温经散寒，活血通络；茯苓益气养心，能利腰脐间血；丹皮、桃仁、芍药活血化瘀，芍药并能养血和营。以蜜为丸，取其缓消症积而不伤正。EMT保守手术后进一步给予桂枝茯苓丸治疗效果与GnRH-a治疗效果相似，但不良反应发生率降低，说明桂枝茯苓丸在EMT术后的巩固治疗上存在独特优势[9]。在动物实验中被证实桂枝茯苓胶囊可能通过调节血清雌孕激素含量、降低VEGF水平，增强异位内膜细胞的凋亡能力，限制异位内膜细胞的增殖与存活，使病灶萎缩[10]。

本研究将桂枝茯苓丸与GnRH-a联合应用于EMT术后管理，患者治疗后6个月、12个月痛经疼痛评分均低于单纯应用GnRH-a患者；痛经缓解总有效率与单纯应用GnRH-a者无异，但观察组主要集中在治愈、显效，而单纯GnRH-a组主要集中在显效、有效，可见联合用药在痛经缓解方面有优势。此外，观察组随访期间内痛经复发率低于对照组。

目前，临床中血清CA125仍然是评价EMT严重程度、治疗效果及复发的主要指标。EMT中异位种植的内膜具有类似恶性肿瘤细胞的侵袭性特征，期间涉免疫炎性反应。多项研究证实[11-12]EMT患者血清、腹腔冲洗液中炎性因子会异常升高，包括IL-8、IL-6、TNF-α等，这些因子可以促进血管生长、细胞增值，加重EMT临床分期。本研究观察了EMT患者血清CA125及炎性因子TNF-α、IL-6水平变化，结果发现两组治疗后均明显降低，但治疗后12个月时观察组患者血清水平更低。

综上所述，EMT患者手术后给予桂枝茯苓丸联合GnRH-a治疗可进一步改善患者血清学标记物，缓解痛经程度，降低痛经复发率，治疗效果优于单纯应用GnRH-a治疗。本研究病例数较少，且未就桂枝茯苓丸对EMT的作用机制进行深入研究，有待继续积累病例开展观察研究。