益肾壮母汤辅助治疗不明原因复发性流产对患者免疫、凝血及炎症状态的影响

仝 建 王 琳 黄钰景

河南省南阳市中心医院(473002)

复发性流产在育龄妇女常见[1-2]。其发生机制复杂，遗传、免疫等均有可能导致，除已知因素外仍有60%的患者无法确定病因，为不明原因复发性流产(URSA)[3]。对已知原因的复发性流产，可采用手术、抗凝、调节内分泌等针对病因进行治疗；而URSA由于个体差异大，西医尚缺乏规范化、特效治疗手段，治愈率低下[4-5]。因此，有必要探讨更安全、有效的治疗模式。中医将URSA定义为“数堕胎”范畴，认为肾虚血瘀是其基本病机[6]。本研究根据中医理论，尝试采用益肾壮母汤辅助治疗URSA，并观察其疗效。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择2020年1月—2021年6月本院收治的URSA患者114例，随机数字表法分为观察组与对照组各57例。西医诊断标准根据《妇产科学》[7]中关于URSA的相关诊断标准；中医诊断标准根据《中药新药临床研究指导原则》[8]中关于脾肾亏虚的相关诊断标准制定中医辨证标准。纳入标准：①符合中西医相关诊断标准；②最后一次流产发生时间≤3月；③近3个月未使用激素类药物；④此前未经其他治疗流产。排除标准：①有子宫内膜损伤或排卵障碍患者；②合并有严重肝肾、内分泌、免疫、重要脏器疾病；③伴侣精液异常；④合并严重精神疾病或精神病史。本研究通过医院伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法

对照组给予地屈孕酮片(荷兰Solvay Phamaceuticals B.V公司)治疗：B超检测排卵3d后开始用药，10mg/d，每次用药12～14d，发现妊娠后继续应用，连续治疗至妊娠第12周。观察组在对照组治疗基础上给予益肾壮母汤治疗：益肾壮母汤组方为丹参、菟丝子、桑寄生、续断、黄芪各15g，阿胶10g。若患者腰酸痛感较重则另加15g杜仲，若患者有一定程度的阴道出血则加杜仲炭15g，若患者大便溏薄严重则外加砂仁、白术各15g。方剂1剂/d，早晚各服用一次，连续用药至妊娠第12周。

1.3 观察指标

抽取孕妇晨空静脉血，采用酶联免疫吸附法检测免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)及补体(C3)水平，采用流式细胞术检测CD4+、CD8+水平，采用全自动生化分析仪检测血小板计数、绒毛膜促性腺激素(β-hCG)、D-二聚体、活化部分凝血酶时间(APTT)水平，采用酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素(IL)-4、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、血管内皮生长因子(VEGF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。采用酶联免疫吸附法检测性激素水平，包括雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)。依据中医辨证相关主症(舌质紫暗有瘀斑或瘀点；行经不畅且经色紫黯有血块；腰部酸痛)和次症(下腹有坠痛感或隐痛；大便稀溏；脉象沉细；面色晦暗或眼眶黯黑；精神萎靡，神疲乏力)，统计中医症状积分，按照症状分为四级，分别记为0～3分，症状越严重积分越高，中医症状积分取主要症候与次要症候积分之和。比较两组妊娠结局，治疗后妊娠足月生产或早产获得活产儿作为妊娠成功判定标准。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

完成研究后脱落/失访共5例，最终纳入统计109例。观察组54例，年龄(28.9±4.5)岁(20～39)岁，流产(4.1±1.2)次(2～7)次；对照组55例，年龄(29.0±5.5)岁(20～40)岁，流产(4.5±1.2)次(3～7)次。两组年龄及流产次数无差异(P>0.05)。

2.2 免疫功能指标比较

与治疗前比较，治疗后两组IgA、IgG、IgM、C3、CD4+水平均降低，CD8+水平升高，且观察组变化幅度大于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后免疫功能指标比较

2.3 凝血功能指标比较

与治疗前比较，治疗后两组β-hGG、D-二聚体水平均升高且观察组高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后凝血功能指标比较

2.4 炎症因子水平比较

与治疗前比较，治疗后两组MMP-9、TNF-α、VEGF水平均降低，IL-4表达水平升高，且观察组变化幅度大于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后炎症因子水平比较

2.5 性激素水平比较

与治疗前比较，治疗后两组E2、FSH、LH水平均升高且观察组高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后性激素水平比较

2.6 中医证候积分比较

治疗后中医证候积分总分观察组(4.5±2.1分)低于治疗前(15.4±3.1分)，对照组(7.4±3.4分)低于治疗前(15.2±3.4分)，且观察组低于对照组(t=5.362，P=0.000)。

2.7 妊娠结局比较

观察组妊娠成功率高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组妊娠结局比较[例(%)]

3 讨论

复发性流产是妇产科常见的生殖障碍疾病，近年发生率呈上升趋势[9-10]。对明确原因的复发性流产，西医主要通过手术、内分泌调节等治疗，但不明原因的复发性流产目前尚无确切有效的治疗方案。地屈孕酮孕激素，可起到胚胎保护性免疫调节功效，被广泛应用于治疗URSA，但是临床治愈率较低。由于中医药治疗毒副作用小、应用范围广、治疗有效率高等优势，许多夫妇寄希望于传统医学[11]。复发性流产在中医学中属于“滑胎范畴”[12-13]。《素问.奇病论》中提到：“胞络者，系于肾”。气以载胎，血以养胎，气血充足是胎儿形成的前提。中医学认为胎元失健多是因为父母先天精气亏虚，导致胎儿易夭，导致滑胎，认为不明原因复发性流产的病机与脾肾亏虚、气血不足有关系[14]。《女科集略》中有云：“肾气亏虚则运血无力，淤血不去则新血不生，无以养胎，终至胎儿夭折”。可见中医学认为治疗不明原因复发性流产应该以补肾和活血相结合。

菟丝子被誉为“于千百味药中，最善治流产之药物”[15]。其中主要成分不仅能够有效促进雌激素受体和促黄体激素受体的表达，还对血管有一定的保护作用。现代药理学指出[16]，菟丝子有效成分槲皮素能够在血小板聚集、毛细血管通透性方面起到积极作用。组方中以菟丝子为君药，取其固胎止泻、补肾益精的功效。《本草备药》曰：“丹参补气，生新血，调经脉，为女科要药”。本研究方剂中丹参与菟丝子共为君药，共奏补肾活血之功效。续断味苦而重，入肾经血分，具有固精安胎、补肝益肾、活血通络之效，多用于治疗胎漏下血、胎动欲坠、习惯性堕胎等，多余阿胶、桑寄生、菟丝子同用。桑寄生入肝肾经，具有补肝固肾之效。阿胶为使药，起补血滋阴，平衡诸药药效之用。益肾壮母汤诸药合用，起到活血化瘀、补血滋阴、补肾固胎之功效。

现代医学认为，妊娠成功需要一个适应性免疫微环境，胚胎一半遗传物质来自父体，母体免疫系统需要对这一半遗传物质发生免疫识别，如果母体免疫微环境失常，可能会导致流产，因此URSA可能与母体对胎儿组织产生免疫耐受有关系[17]。本研究结果显示，治疗后观察组IgA、IgG、IgM、C3、CD4+及各炎性因子水平均低于对照组，CD8+水平高于对照组，提示益肾壮母汤辅助治疗提高了患者机体免疫水平，降低炎性因子水平。现代药理学研究表明[18]，丹参具有抗炎、改善微循环的作用，且黄芪、续断均免疫调节之功效，可有效改善母体免疫功能，调整微循环障碍。

复发性流产患者子宫胎盘部位血流多处于高凝状态，因此临床很重视患者的凝血状态变化。本研究中，治疗后两组β-hGG水平均升高，D-二聚体降低，且观察组效果优于对照组，提示辅以益肾壮母汤能够有效改善患者凝血功能障碍。可能是因为方剂中黄芪、桑寄生能够抑制血小板聚集，改善血流速度，增加血流量，进而改善患者血瘀状态，保证胎儿正常发育。研究指出[20]，菟丝子能够使腺垂体嗜碱性细胞区域性增加，促进性激素的表达，对血清中的E2、FSH有一定调节作用。本研究中，观察组E2、FSH、LH水平均高于对照组，提示益肾壮母汤能够提高性激素水平，补肾药物不仅有雌激素作用，还可以健全机体各项激素水平，改善内分泌状态；观察组妊娠成功率显著高于对照组，主要是因为益肾壮母汤诸药合用，能够补益气血，使母体气血充足，肾气健壮，进而起到固胎之效。而子宫内膜血供丰富，发育良好，便可有效增加子宫内膜的容受性，提高妊娠成功率；且方剂中丹参有类雌激素样作用，能够有效促进机体子宫内膜的生长，有利于妊娠维持，进而提高妊娠成功率[21]。

综上所述，益肾壮母汤联合地屈孕酮片能够显著提高URSA患者机体免疫能力，改善凝血功能及炎症状态，提高治疗效果和妊娠成功率。