帕瑞昔布钠在腰椎间盘突出症微创手术患者中的应用效果▲

朱修源 王樱淇 管廷进 王惠玲 苏 凯

(山东省淄博市第一医院1 手术麻醉科，2 骨二科，山东省淄博市 255200)

腰椎间盘突出症的治疗常采用物理疗法、药物治疗等保守治疗方案，然而有不少患者的疗效并不理想，需采用微创手术治疗[1]。但脊柱外科手术存在术后疼痛剧烈、局部炎症反应重等缺点，若不及时控制可引起机体交感神经活性增强，中枢神经系统病理性重构，以及血压不稳、头晕、呕吐等症状，严重时可出现心肌梗死、肺不张等不良事件[2]。术后常采用阿片类药物对腰椎间盘突出症患者进行镇痛，此法虽可获得良好的镇痛效果，但是也容易引起各种药物不良反应[3]。因此，探寻更为科学有效的镇痛方案具有重要意义。帕瑞昔布钠为选择性环氧化酶(cyclooxygenase，COX)-2抑制剂，临床上常用于缓解老年骨折、肛肠疾病等外科手术导致的术后疼痛[4-5]。因此，本研究探讨帕瑞昔布钠对腰椎间盘突出症微创手术患者的围术期镇痛效果及安全性，旨在为该类患者围术期镇痛药物的选择及应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年3月至2020年9月我院收治的60例行椎间孔镜微创手术治疗的腰椎间盘突出症患者，其中男性37例、女性23例；年龄39～71(55.43±6.47)岁；X线片均提示腰椎有明显退行性病变；CT扫描提示L3～L4椎间盘突出4例、L4～L5椎间盘突出27例、L5～S1椎间盘突出24例、L4～S1椎间盘突出3例、L3～S1椎间盘突出2例。纳入标准：(1)符合《腰椎间盘突出症诊疗指南》中的腰椎间盘突出症诊断标准[6]，经CT或MRI确诊为腰椎间盘突出症；(2)腰腿痛症状严重，反复发作，经规律保守治疗无效，且病情逐渐加重，影响工作和生活；(3)神经受累明显；(4)影像学检查异常征象符合临床表现。排除标准：(1)伴神经功能损伤患者；(2)伴有腰椎不稳(滑脱1度以上)、脊柱骨折等脊柱病变患者；(3)合并肝、肾等重要器官严重功能障碍患者；(4)依从性低、无法配合研究者；(5)中途自行退出研究或失访者。采用随机数字表法将患者分为观察组与对照组，每组30例。两组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究符合《赫尔辛基宣言》原则，并经医院医学伦理委员会审核批准。

表1 两组患者一般资料的比较

组别n责任节段[n(%)]L3～L4L4～L5L5～S1L4～S1L3～S1观察组302(6.67)12(40.00)14(46.67)1(3.33)1(3.33)对照组302(6.67)15(50.00)10(33.33)2(6.67)1(3.33) χ2/t值1.333P值0.856

1.2 治疗方法 术前均通过X线平片、腰椎CT和MRI等检查观察两组患者腰椎正位、侧位情况。患者术前禁食、禁饮8 h以上，进入手术室后取俯卧位，给予常规监测心率、血压等。在麻醉诱导前30 min，给予观察组患者静脉注射40 mg帕瑞昔布钠注射液(商品名：芬可欣；正大天晴药业集团有限股份有限公司，国药准字H20183458)+4 mL 0.9%氯化钠注射液，对照组患者静脉注射4 mL 0.9%氯化钠注射液。给予两组患者静脉输注2.5 mg/kg的1%丙泊酚(西安力邦制药有限公司，国药准字H19990282)+1 μg/kg瑞芬太尼(江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20143314)+0.15 mg/kg阿曲库铵(上海恒瑞医药有限公司，国药准字H20061298)进行麻醉诱导。麻醉诱导4 min 后经口气管插管，静脉泵注7～8 mg/(kg·h)丙泊酚+10～12 μg/(kg·h)瑞芬太尼维持麻醉。通气参数：潮气量8 mL/kg，频率14 次/min，呼吸比1 ∶2，氧流量1 L/min，调整通气频率，使得呼气末二氧化碳分压维持在35～45 mmHg。

两组患者均行椎间孔髓核摘除术。常规消毒、铺巾，标记两侧棘突中轴线及两侧髂嵴，在C型臂X线机透视下，确定责任椎、穿刺点、靶点等，并持续监测穿刺情况，正位透视下穿刺针(GALLINIS.R.L公司，型号 PA18/15)针尖达上下椎弓根中心点，侧位透视下穿刺针针尖达病变椎体间隙2/3处即可。在穿刺部位做一微小切口，明确椎间孔、关节突等位置关系，然后将套管逐层置入。在C型臂X线机透视下明确导管位置，连接椎间孔镜成像系统，调整分辨率，同时采用持续灌注生理盐水的方式保持视野清晰度；明确病变髓核组织并取出，解除神经压迫；减压完成后，取出套管，检查无活动性出血后缝合切口。

手术结束前10 min给予两组患者静脉输注0.1 μg/kg舒芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20054172)，停止泵注丙泊酚与瑞芬太尼，手术完成后均不给予拮抗药与催醒药。拔管条件：患者逐渐恢复意识，能够自主完成简单指令动作，如睁眼、握手等；自主呼吸逐渐恢复，呼吸频率12～20次/min，呼吸空气时脉搏血氧饱和度(pulse oxygen saturation，SpO2)>95%。术毕后均给予两组患者静脉自控镇痛泵进行镇痛(150 μg舒芬太尼3 mL+0.9%氯化钠注射液97 mL配成100 mL镇痛液，持续输注速度为2 mL/h，按压单次给药量为1 mL，锁定时间为15 min)。术后均留院观察1周以上。

1.3 观察指标 (1)记录两组患者T0(进入手术室时)、T1(穿刺针刺破腰背皮肤时)、T2(扩孔器至椎间盘纤维化边缘时)、T3(纤维环扩孔开窗时)、T4(髓核取出时)、T5(切口缝合时)的平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)、心率、SpO2。(2)比较两组患者术后1 h、3 h、6 h、12 h疼痛程度、自控镇痛泵按压次数，以及术毕至术后12 h静脉自控镇痛中舒芬太尼追加用量。采用疼痛视觉模拟量表(Visual Analogue Scale，VAS)评分评估患者的疼痛程度：0分为完全无痛感；1～2分为偶尔出现轻微疼痛；3～4分为频繁出现轻微疼痛；5～6分为偶尔出现明显疼痛，但可耐受；7～8分为频繁出现明显疼痛，但均可耐受；9～10分为疼痛难以忍受。(3)分别于术前、拔管后30 min、术后6 h、术后24 h，采集静脉血5 mL，经3 000 r/min离心15 min分离获得上清液，置于-80 ℃冰箱保存待测。应用ELISA检测疼痛介质及应激介质水平，包括前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2；正常范围15～480 ng/L)、P物质(正常范围3.75～120 pg/mL)、神经肽Y(正常范围15.625～1 000 pg/mL)、皮质醇(正常范围7～200 μg/L)、去甲肾上腺素(norepinephrine，NE；正常范围6～200 ng/L)、肾上腺素(正常范围50～1 600 pmol/L)。试剂盒均购自上海齐源生物科技有限公司(批号：514531-480、554537-919、523536-206、533439-785、533537-365、533536-372)。(4)分别于术前及术后1 d、3 d、7 d，采集患者外周静脉血5 mL，经3 000 r/min离心30 min获取上清液，置于-80 ℃冰箱待测。应用免疫增强比透射比浊法检测超敏C-反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平，应用ELISA检测白细胞介素(interleukin，IL)-6、IL-10水平，试剂盒均购自美国R&D公司(批号：2194、516910、510999)，严格按照试剂盒说明书进行操作；采用魏氏法检测红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR；正常范围为男性0～15 mm/h，女性0～20 mm/h)。(4)记录术后至出院前两组患者不良反应发生情况，包括恶心、呕吐、发热、低血压、心动过速、嗜睡、头晕等[7]。

1.4 统计学分析 采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验，重复测量计量资料的比较采用重复测量方差分析；计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者不同时间点MAP、心率、SpO2的比较 两组患者的MAP、心率比较，差异均有统计学意义(F组间=42.194、65.555，均P组间<0.001)，其中在T1～T5，观察组的MAP、心率均低于对照组(均P<0.05)；两组的MAP、心率均有随时间变化的趋势(F时间=51.444、144.610，均P时间<0.001)，分组与时间有交互效应(F交互=25.369、218.403，均P交互<0.001)。两组患者的SpO2比较，差异无统计学意义(F组间=0.331 ，P组间=0.567)；两组的SpO2均无随时间变化的趋势(F时间=5.338，P时间<0.001)，分组与时间无交互效应(F交互=1.181，P交互=0.319)。见表2。

表2 两组患者不同时间点MAP、心率、SpO2的比较(x±s)

2.2 两组患者不同时间点疼痛VAS评分、自控镇痛泵按压次数及术后12 h舒芬太尼追加用量的比较 两组患者的疼痛VAS评分、自控镇痛泵按压次数比较，差异均有统计学意义(F组间=39.225、343.029，均P组间<0.001)，其中在术后1 h、3 h、6 h、12 h，观察组的疼痛VAS评分及自控镇痛泵按压次数低于或少于对照组(均P<0.05)；两组的疼痛VAS评分、自控镇痛泵按压次数均有随时间变化的趋势(F时间=54.989、874.371，P时间<0.001)，分组与时间有交互效应(F交互=4.175、99.553，P交互=0.009、<0.001)，见表3。术后12 h，观察组舒芬太尼追加用量为(55.82±5.61)μg，对照组为(78.15±7.76)μg，观察组术后12 h舒芬太尼追加用量少于对照组(t=12.773，P<0.001)。

表3 两组患者不同时间点疼痛VAS评分、自控镇痛泵按压次数的比较(x±s)

2.3 两组患者不同时间点疼痛介质、应激介质水平的比较 两组患者的血清PGE2、P物质、神经肽Y、皮质醇、NE、肾上腺素水平比较，差异均有统计学意义(F组间=6.190、9.169、6.652、38.023、19.816、52.111，均P组间<0.001)，其中在拔除气管导管后30 min及术后6 h、24 h，观察组的血清PGE2、P物质、神经肽Y、皮质醇、NE、肾上腺素水平均低于对照组(均P<0.05)；两组的血清PGE2、P物质、神经肽Y、皮质醇、NE、肾上腺素水平均有随时间变化的趋势(F时间=147.902、101.294、70.251、455.350、196.680、554.221，均P时间<0.001)，分组与时间均有交互效应(F交互=7.273、7.441、7.749、22.743、25.271、31.306，均P交互<0.001)。见表4。

表4 两组患者不同时间点疼痛介质、应激介质水平的比较(x±s)

组别n神经肽Y(ng/mL)术前拔管后30 min术后6 h术后24 h皮质醇(nmol/L)术前拔管后30 min术后6 h术后24 h观察组30130.67±21.66135.67±19.06*158.42±28.53*141.35±21.59*318.84±46.62414.17±51.65*546.39±71.62*505.83±64.82*对照组30131.94±22.76148.31±23.28184.73±31.91154.97±20.85319.23±49.26502.17±69.02681.73±78.51609.73±73.85

组别nNE(ng/L)术前拔管后30 min术后6 h术后24 h肾上腺素(ng/L)术前拔管后30 min术后6 h术后24 h观察组30571.31±68.59634.83±73.92*713.40±85.56*633.50±68.78*171.67±22.76225.64±27.13*301.47±32.52*229.57±26.82*对照组30572.93±71.37714.43±89.73863.48±95.43702.43±72.54172.35±23.04282.52±36.03374.52±46.12295.17±36.95

2.4 两组患者不同时间点血清炎症因子水平及ESR的比较 两组患者的血清hs-CRP、IL-6、IL-10水平及ESR比较，差异均有统计学意义(F组间=195.103、83.128、64.674、96.064，均P组间<0.001)，其中在术后1 d、3 d、7 d，观察组的血清hs-CRP、IL-6、IL-10水平及ESR均低于对照组(均P<0.05)；两组的血清hs-CRP、IL-6、IL-10水平及ESR均有随时间变化的趋势(F时间=1 993.003、1 567.232、537.689、1 466.503，均P时间<0.001)，分组与时间均有交互效应(F交互=101.400、111.074、43.233、66.167，均P交互<0.001)。见表5。

表5 两组患者不同时间点血清炎症因子水平及ESR的比较(x±s)

组别nIL-10(pg/L)术前术后1 d术后3 d术后7 dESR(mm/h)术前术后1 d术后3 d术后7 d观察组3014.69±2.425.07±0.575.69±0.847.76±1.248.15±0.8219.06±1.93*15.73±1.76*10.64±1.04*对照组3014.18±2.366.59±1.05*7.83±1.36*13.34±2.21*8.34±0.9123.37±2.3120.69±2.0716.26±1.63

2.5 两组患者术后不良反应发生率的比较 观察组患者术后恶心、呕吐、发热的发生率均低于对照组(均P<0.05)，而两组患者术后低血压、心动过速、嗜睡、头晕的发生率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表6。

表6 两组患者术后不良反应发生率的比较[n(%)]

3 讨 论

外科手术创伤可导致机体组织过表达COX-2，进而诱发过度炎症反应及引起术后剧烈疼痛。有研究表明，术后疼痛症状及血清炎性因子水平为脊柱手术患者预后的主要影响因素[8]。目前临床上用于外科手术术后镇痛的药物主要为非甾体抗炎药或阿片类药物[9]。非甾体抗炎药可抑制COX的表达，从而减少花生四烯酸向前列腺素等炎症介质转化，进而发挥抗炎镇痛的效果[10]。但由于传统非甾体抗炎药基本为口服药物，容易出现胃肠道及血小板相关不良反应，并且不宜用于术后存在恶心、呕吐及无法进食的患者，因而其在外科手术术后镇痛的应用受到限制。阿片类药物也是目前临床术后镇痛的常用药，但容易引起便秘、尿潴留、嗜睡、抑郁、妄想、恶心、焦虑等不良反应。因此，围术期合理应用镇痛药物对于患者的术后康复尤为重要。

帕瑞昔布钠为高选择性COX-2抑制剂，通过静脉注射的方式给药，因此其对机体胃肠道的刺激较小，现已广泛应用于普外科手术的术后镇痛[11]。方利等[12]发现，帕瑞昔布钠进入外周循环后可水解为伐地昔布，其对COX-2的选择性抑制能力较COX-1高2.8万倍，能够抑制炎症介质介导的疼痛刺激传递到中枢神经，以达到术后镇痛抗炎的目的。本研究中，观察组患者在麻醉诱导前给予静脉注射帕瑞昔布钠进行镇痛，结果显示，观察组T1～T5的MAP、心率均低于对照组(均P<0.05)，而两组的SpO2差异无统计学意义(P>0.05)，这提示在麻醉诱导前给予静脉注射帕瑞昔布钠进行镇痛，有利于维持腰椎间盘突出症患者手术过程中MAP、心率的稳定性，提高麻醉安全性和手术可操作性。本研究结果显示，在术后1 h、3 h、6 h、12 h，观察组的疼痛VAS评分及自控镇痛泵按压次数低于或少于对照组，且观察组术后12 h的舒芬太尼追加用量少于对照组(均P<0.05)，说明在麻醉诱导前给予静脉注射帕瑞昔布钠，术后镇痛效果更好，镇痛持续时间更长，可有效缓解腰椎间盘突出症患者微创手术后的疼痛感，与高海燕等[13]的研究结果相似。

手术、麻醉等操作可以刺激机体分泌多种疼痛介质，直接导致疼痛的产生。其中，PGE2、P物质、神经肽Y是较为常见的疼痛介质，能够降低机体痛觉阈值，并且可促进疼痛信号传导；同时，患者术后血清PGE2、P物质、神经肽Y水平升高与切口疼痛直接相关[14]。本研究中，在拔管后30 min及术后6 h、24 h，观察组的血清PGE2、P物质、神经肽Y水平均低于对照组(均P<0.05)，说明在麻醉诱导前给予静脉注射帕瑞昔布钠进行镇痛能够抑制伤害性刺激的传导，减少疼痛介质释放，从而发挥更有效、更持续的镇痛效果。研究表明，手术、麻醉等操作均可激活机体下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，促使皮质醇、NE、肾上腺素等应激介质被大量分泌入血，使得交感神经兴奋，引起全身应激反应，并进一步促使糖原分解及糖异生增加，导致血糖升高，对患者术后康复产生不利影响[15-16]。有研究表明，帕瑞昔布钠能够对机体应激反应产生抑制作用，这或许与帕瑞昔布钠能够减轻由疼痛介导的应激反应有关[17]。本研究结果显示，在拔管后30 min及术后6 h、24 h，观察组的血清皮质醇、NE、肾上腺素水平均低于对照组(均P<0.05)，说明在麻醉诱导前给予静脉注射帕瑞昔布钠进行镇痛能够有效抑制机体应激反应，这与帕瑞昔布钠具有更强、更稳定的镇痛效果相吻合。IL-6、IL-10是机体炎症反应的重要介质[18]；hs-CRP是由肝脏合成的全身性炎症反应急性期非特异性标志物[19]；ESR可反映病情变化，与机体炎症反应等病理性改变有关[20]。外科手术易造成组织损伤，触发机体炎性反应，使IL-16、IL-10及hs-CRP等炎性因子水平升高，而这些炎性因子能够通过COX-2依赖性途径提高外周及中枢神经系统敏感性[21]。此外，外科手术患者急性炎症期红细胞沉降加快，但病情好转时红细胞沉降会放缓[22]。本研究中，在术后1 d、3 d、7 d，观察组患者血清hs-CRP、IL-6、IL-10水平及ESR均低于对照组(均P<0.05)，这提示在麻醉诱导前给予静脉注射帕瑞昔布钠进行镇痛，能够有效改善腰椎间盘突出症微创手术患者机体炎症状态，原因可能为帕瑞昔布钠能够通过高选择性抑制COX-2，阻断炎症反应的致痛机制，从而有效改善患者术后疼痛症状，减轻炎症反应[23]。此外，本研究结果还显示，观察组患者术后恶心、呕吐、发热的发生率均低于对照组(均P<0.05)，而两组患者术后低血压、心动过速、嗜睡、头晕的发生率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，这提示在麻醉诱导前给予静脉注射帕瑞昔布钠进行镇痛，不良反应较少，安全性较高。

综上所述，在麻醉诱导前给予静脉注射帕瑞昔布钠进行镇痛，能够明显缓解腰椎间盘突出症患者微创手术后的疼痛，降低术后恶心、呕吐、发热的发生率，这或许与帕瑞昔布钠可更好地调节机体疼痛介质水平、减轻机体应激反应及改善机体炎症状态有关。