酒精依赖机制及治疗的研究进展

李 齐 刘洪凤 李 姝 毕鹏翔 耿艳萌 岳 辉 薛继婷 朱晓峰*

（1.牡丹江医学院，黑龙江 牡丹江， 157011；2.佳木斯大学基础医学院，黑龙江 佳木斯， 154002；3.牡丹江医学院附属红旗医院神经科，黑龙江 牡丹江， 157011）

酒精依赖是目前精神科里最为常见的物质依赖疾病之一，其不仅会损害个人的身体健康，还可以导致多种精神和躯体上的疾病，更是家庭暴力和犯罪的重要根源，也加重了个体以及社会的心理负担和经济负担。近些年来，随着社会经济的飞速发展，生活压力的不断增高，酒精依赖综合征的人数也是在逐年的增高。到目前为止，酒精依赖的患病人数仅次于尼古丁依赖综合征的人数，已经成为全球第二大的成瘾物质，全球大约有4.9%（约2.4亿）的人群受到其影响，男性的患病率要明显高于女性。因为酒精死亡的人数约占总死亡人数由2004年的3.8%（约250万人）上升至5.9%（约330万人），同患病率一样，男性因酒精依赖的病死率远高于女性。根据2015年全球疾病的研究发现，发达国家的致残致死的5个重要原因之一就是酒精依赖。中国流行病学的研究也显示，我国的酒精依赖和滥用问题也在日益增多，而且增加的速度比任何国家、任何地区都要快。酒精依赖已经成为了现今中国重大公共卫生问题之一，引起了极大的重视。

1 酒精依赖机制研究的国内外研究进展

到目前为止，酒精依赖的机制尚未明确，许多学者认为，酒精导致成瘾依赖的主要机制可能是一个可以经过奖赏性机制被反复性强化的过程，而在中脑边缘的多巴胺（dopamine，DA）系统在这个过程中起了非常重要的作用，其与物质成瘾依赖的形成及维持有着密切的关系。中枢奖赏系统失衡则是造成酒精依赖的重要原因之一。

中脑-边缘系统中的多巴胺奖赏回路（也就是强化回路）主要是由杏仁核、中脑腹侧被（VTA）、伏隔核等构成。杏仁核在介导物质成瘾依赖当中起着非常重要的作用。目前认为，物质依赖的奖赏效应主要是由杏仁核的多巴胺神经所介导的。

大量的实验研究都发现，酒精可以通过如下的途径作用在中枢神经系统的受体：①调节其中枢神经系统受体的构象，从而改变其受体的自身活性，如长时间的饮用酒精，可以降低γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）受体的功能，认为其和酒精撤退后出现了戒断反应相关。因此为了避免酒精戒断反应，机体的饮酒行为可以适当的增加；②调节其中枢神经递质的释放，改变其细胞间的神经递质浓度，如酒精可以增加DA释放，DA在作用于DA胺神经系统后，能够产生正性的强化作用，从而增加了饮酒的行为；③调节其受体的基因表达情况，使其受体表达情况被改善，如在酒精成瘾的患者死后脑部标本上，可以查出N-甲基天冬氨酸（N-Methyl-D-asparitic，DMDA）受体增多现象。而酒精在作用于这些受体之后，可以进一步通过信号转导通路来发挥作用。

1.1 酒精依赖的相关神经递质研究

酒精依赖的发生主要是由于酒精反复长期的暴露，使得中枢神经系统，特别是中脑-边缘系统的DA系统发生了分子以及细胞水平上的适应。这一过程牵涉到多个神经递质系统，致使多种中枢区域的神经递质系统发生变化，中枢神经系统递质本来的功能又可以反过来影响到个人对于酒精依赖的易感性。尽管已经有大量的研究可以表明，酒精依赖综合征和中枢神经系统的递质间存在着相应的关联，但是神经系统的递质在酒精依赖的形成过程中的具体作用，仍然需进一步的明确。

谷氨酸（glutamic acid，Glu）是在中枢神经系统当中含量最高、作用最为广泛的氨基酸，同时是氨基酸类的神经递质当中研究最多的，也是在蛋白质代谢中最为常见的一种中间性的产物，同时可以作为GABA的前体。作为大脑内最主要的兴奋性神经递质，Glu位于前额叶以及杏仁核的谷氨酸能神经元可以投射到大脑的中脑-边缘系统，用来调节GABA以及多巴胺能神经元的电活动，从而影响到多巴胺，进而来调控物质依赖。GABA广泛地存在于中枢神经系统中，在脑内含量很高，是神经系统当中最主要的抑制性神经递质，主要通过Glu脱羧作用来形成，主要与神经元介导的突触前、后抑制活动有关。已经有实验研究表明，GABA递质系统很有可能作为酒精作用在中枢神经系统的主要性靶点，GABA可以抑制物质成瘾所引发的多巴胺增多。近些年的研究发现，GABA相关性受体主要有三种常见的亚型，分别为GABA的A型受体（GABA）、B型受体（GABA）以及C型受体（GABA）。酒精可以导致GABA受体A亚基的基因表达下降，从而促使该区的DA释放。动物在酒精依赖之后，GABA受体的负性调节作用增强，而正性的调节作用降低。5-羟色胺（5-HT）又被称为血清素，是广泛存在于大脑皮层之内以及神经突触的一种抑制性的神经递质。5-HT系统在酒精依赖（AD）的形成中发挥了非常重要的作用。5-HT、5-HT、5-HT受体作为5-HT的亚型受体与AD有着很大的关系。5-HT受体在酒精依赖动物的特定性大脑区域中的数量相对于非酒精依赖动物有所增加。临床也发现，酒精依赖症患者焦虑症状的减少，以及对酒精的渴求状态，受5-HT受体激动剂的影响。酒精依赖动物的饮酒行为也受到了5-HT受体变化的影响。

1.2 酒精依赖的相关信号通路蛋白研究

长期的酒精成瘾可以导致相关神经元功能的异常以及突触可塑性，从而进一步通过细胞水平的信号转导通路来发挥作用。cAMP反应元件结合蛋白（CREB）的表达和激活的调节是由cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）、神经肽Y（NPY）以及促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）等进行。在CREB磷酸化以后，参与CREB及其他转录元件的形成，并且CREB靶基因也明确地表明CREB磷酸化（P-CREB）以及NPY功能的减退都可能涉及到物质依赖成瘾发展的分子机制。CREB是表观分子量为43 000的一种蛋白质，是属于β-亮氨酸的转录因子，其是物质成瘾的重要相关性因素。P-CREB在慢性饮酒行为，以及酒精依赖后戒断综合征所产生的焦虑情绪中起到了重要的作用。杏仁核中心区域（Central nucleus of amygdala，CeA）中P-CREB不足会有焦虑情绪表现，这也表明CeA中P-CREB减少和酒精依赖的发展有相关性。PKA是cAMP激活的四聚体的一种蛋白激酶，由调节因子以及催化因子构成。酒精可以使腺嘌呤环化酶（AC）被激活，并且增加了细胞内的cAMP，进而促使PKA的调节以及催化因子分离。有实验表明，PKA和促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）与CREB的磷酸化有关。在急性饮酒及慢性饮酒研究中发现，MAPK家族细胞外信号调节激酶1/2（Erk1/2）与CREB的调节相关，且到目前为止，两者之间关系的机制还不是很明确。因此，酒精依赖的调节可能与PKA有关。NPY是有36个氨基酸且高度保守的神经递质，与行为学和生物学功能的调节有关，也是CREB的靶基因。CREB和NPY相互进行调节，而且激活CREB可以增加NPY-Y受体表达量。物质依赖成瘾的形成也许与NPY经过多条路径来参与有关。有学者研究发现，酒精依赖的相关调控可能与NPY经过情绪调节参与有关，即NPY在CeA中有着抗焦虑的作用，进而能够相应地减少酒精的摄入。

2 酒精依赖治疗的国内外研究进展

酒精依赖综合征的治疗，可以分为急性期和恢复期两个阶段。酒精依赖急性期治疗的关键，主要是控制躯体的酒精戒断症状；而酒精依赖恢复期的治疗，其目的是避免酒精戒断症状的复发。到目前为止，尚没有一种行之有效的治疗方法。AD是一种很复杂的疾病，因此需要综合以及贯彻全病程的治疗方式。

2.1 药物治疗

AD直接或者间接地涉及大脑中多个神经递质系统，如内源性阿片受体、Glu、GABA、5-HT以及DA等系统，和其他的一些神经肽等。到目前为止，虽然AD具体机制还未完全明确，但是中脑边缘系统是成瘾性的物质引起奖赏效应的主要通路，同时也作为研究AD的重要脑区。在药物治疗的研究上，目前主要的治疗指导原则是减轻急性的戒断症状，以及将其复发率降到最低。苯二氮类的药物作为治疗AD的药物，可控制AD早期的症状，使惊厥阈值下降，阻止戒断综合征症状的发展，但是对患者需要足量给药，也可以防止癫痫、谵妄等要紧的结局。目前，AD患者的临床治疗中，地西泮、劳拉西泮以及奥沙西泮是现今临床经常使用的药物。在临床上，对于酒精依赖复发的患者主要是由美国国家食品和药品监督管理局（FDA）批准的3种药物，包括戒酒硫（酒精增敏药物）、阿坎酸（GABA受体激动剂）以及纳曲酮（阿片受体拮抗剂），另外还有一些新型的、且疗效被认可的辅助性药物，如阿立哌唑、加巴喷丁、喹硫平等。

2.2 心理治疗

AD患者大多数都有心理问题，而这些心理社会因素在AD的发生发展过程中都有非常重要的作用，并且连续性的心理社会因素还可能会使AD再次发作。因此，心理干预与药物同时进行治疗，可以提高患者治疗的依从性，帮助疾病的康复以及预防疾病的复发。AD患者、其家属以及其他的社会关系成员是心理干预的主要对象。AD患者的心理防御能力可以通过心理干预来加强，提高本人、家庭成员、社会关系成员对于酒精成瘾情况的认知水平，为患者培养一个积极向上的生活态度，并且主动监督并且关心患者，为患者创造一个无酒、温馨的治疗康复环境。常用干预方式包括心理教育性干预、家庭及团体咨询、厌恶疗法、认知行为疗法、正念冥想、康复期患者健康知识的宣教等。

2.3 重复经颅磁刺激（Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）

rTMS是一种无痛性、非侵入性并且安全性很高的治疗方法，这种治疗方法是在电磁感应原理的基础之上，人体的颅骨被短暂聚焦的磁脉冲所穿透，目标大脑的区域被刺激，神经细胞的膜电位可以通过脉冲磁场来改变，大脑内的神经电活动以及递质代谢也被改变，因此产生相关性的生理反应和生化反应，使得神经递质的功能正常化，最终起到治疗。科学家研究发现，经颅磁刺激治疗来刺激AD患者的前额叶皮质较深区域，可以使患者对酒精摄入、酒精渴忘、酒精复饮的相关表现有明显的减少。目前神经、精神临床领域中已经广泛地应用rTMS来进行治疗，并且已经获得很好的治疗效果。在物质（酒精、尼古丁等）依赖成瘾的治疗领域中，rTMS也取得了一定性的进展。

3 总结

目前，酒精依赖的发病机制尚未明确，生物学因素如神经递质、信号通路等都与酒精依赖的发病关系很密切，因此早期诊断困难。考虑AD的相关因素，在治疗上应该以预防为主，与治疗相结合。目前在临床上多是采用药物治疗，或者是心理干预。现今在临床上可以使用的AD治疗药物种类少，且患者对心理干预的依从性也不高，因此治疗效果不高。所以，对AD机制的探索有待新的发现，为AD的治疗寻求有效的靶点、新的治疗思路是目前有待解决的问题。同时，AD治疗还需要强调综合性原则，即药物治疗以及心理干预等多种综合性的治疗手段共同处理。