益气养阴活血方联合西药对慢性心力衰竭心肌纤维化患者心功能、心肌纤维化指标及炎症指标的影响

吕国芬,张振伟,郑岩磊,李 华,未瑞超

(1. 衡水市第八人民医院，河北 衡水 253800；2. 临城县中医院，河北 临城 054300)

慢性心力衰竭(CHF)是由于心肌舒张和(或)收缩功能障碍引起的以循环功能障碍为主的综合征，可表现为呼吸困难、乏力、恶心、呕吐等，呈进行性发展，预后差，日益成为全世界突出的公共卫生问题之一[1-2]。研究表明心肌纤维化是包括CHF在内的多种心脏疾病的病理基础，可诱发心肌肥厚，导致心室壁顺应性减退，心室活动受限，并可诱发心律失常甚至心源性猝死[3]。因此改善心肌纤维化依旧是临床上CHF治疗的关键问题。目前CHF的治疗策略主要包括以延缓心室重构为主的药物治疗如依那普利、比索洛尔等，但普遍存在药物不良反应等劣势，有些患者耐受性较差，影响治疗效果[4]。近年来，中医药在治疗CHF方面研究逐步深入，在CHF治疗方面已取得显著效果，有望成为西医药治疗的替代和补充。CHF属中医“喘证”“咳嗽”“水肿”“心悸”等范畴，中医认为其发病是由于气虚血瘀、兼水饮痰浊所致，因此治疗应以益气养阴活血为主[5-6]。基于此，本研究探究了益气养阴活血方联合西药治疗对CHF心肌纤维化患者心功能、心肌纤维化指标及炎症指标的影响，以期为CHF临床治疗提供更为有效的干预措施。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[1]中CHF西医诊断标准。②参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]，辨证属于气阴两虚血瘀型，主症：心悸气短/喘息，五心烦热，神疲乏力；次症：口干，自汗或盗汗，失眠多梦，面色晦暗或口唇发绀；舌脉：舌质暗或有瘀斑、少苔，脉细数无力。③年龄50～75岁，NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅲ级。④患者对本研究知情并签署知情同意书。

1.2排除标准 ①急性心力衰竭或ACC/AHA 补充分级为A阶段、B阶段或D阶段者；②严重肝肾功能异常者；③非心脏疾病原因所致心力衰竭者；④对研究药物不耐受者；⑤不能配合治疗或资料不全者。

1.3一般资料 从2020年7月—2021年7月在衡水市第八人民医院心血管科收治的CHF患者中选择符合标准者82例，按照随机数字表法分为2组：研究组41例，男26例，女15例；年龄50～75(64.4±5.2)岁；病程2.2～8(5.6±1.6)年；NYHA心功能分级：Ⅱ级27例，Ⅲ级14例。对照组41例，男23例，女18例；年龄53～75(63.4±4.2)岁；病程2.6～8(5.8±1.2)年；NYHA心功能分级：Ⅱ级26例，Ⅲ级15例。2组患者基线资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.4治疗方法 对照组患者给予西医基础治疗：酒石酸美托洛尔片(烟台巨先药业有限公司，国药准字H37022364)口服，每次50 mg，2次/d；替米沙坦片(上海信谊天平药业有限公司，国药准字H20041082)口服，每次80 mg，1次/d；螺内酯片(江苏正大丰海制药有限公司，国药准字H32020077)口服，每次20 mg，1次/d。研究组患者在对照组治疗基础上加用益气养阴活血方治疗，组方：黄芪30 g、党参15 g、麦冬20 g、五味子10 g、桂枝10 g、生地30 g、丹参25 g、川芎15 g、益母草15 g、炙甘草12 g，治疗过程中根据患者病情给予适当辨证加减。每日1剂，水煎后早晚分服。2组均连续治疗3个月。

1.5观察指标

1.5.1心功能指标 治疗前后记录2组患者心脏彩色多普勒超声检测分左室射血分数(LVEF)、每搏量(SV)、二尖瓣血流舒张早期/晚期最大流速(E/A)和荧光免疫测定法测定血浆氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平，比较2组6MWT测试的6 min最远步行距离。

1.5.2心肌纤维化和炎症因子指标 治疗前后采用Elisa法检测血清中转化生长因子-β1(TGF-β1)、可溶性ST2(sST2)、Ⅲ型前胶原(PC Ⅲ)、半乳糖凝集素-3(Galectin-3)水平和白细胞介素-1β(IL-1β)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平。

1.5.3中医症状积分 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]，治疗前后对心悸气短/喘息、五心烦热、神疲乏力、自汗或盗汗、失眠多梦、面色晦暗或口唇发绀情况进行评分，根据症状轻重分别记0～3分。

1.5.4临床疗效 治疗3个月后，根据NYHA心功能分级和症状改变情况进行临床疗效评价[8]。显效：症状明显减轻，NYHA心功能改善≥2级；有效：症状减轻，NYHA心功能改善1级；无效：症状和NYHA心功能无改善或恶化。

1.5.5治疗安全性 记录2组患者不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组治疗前后心功能指标比较 治疗后2组患者LVEF、SV、E/A、6MWT均明显升高(P均<0.05)，血浆NT-proBNP水平均明显下降(P均<0.05)，且研究组患者上述指标改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组慢性心力衰竭心肌纤维化患者治疗前后心功能指标比较

2.22组治疗前后心肌纤维化指标比较 治疗后2组患者血清TGF-β1、PC Ⅲ、sST2、Galectin-3水平均明显降低(P均<0.05)，且研究组上述指标水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组慢性心力衰竭心肌纤维化患者治疗前后心肌纤维化指标比较

2.32组治疗前后炎性因子指标比较 治疗后2组血清IL-1β、hs-CRP、TNF-α、MMP-9水平均明显降低(P均<0.05)，且研究组上述指标水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组慢性心力衰竭心肌纤维化患者治疗前后血清炎症因子水平比较

2.42组治疗前后中医症状积分比较 治疗后2组患者中医症状总积分均明显降低(P均<0.05)，且研究组明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组慢性心力衰竭心肌纤维化患者治疗前后中医症状积分比较分)

2.52组临床疗效比较 治疗3个月后，研究组显效22例，有效15例，无效4例，总有效率为90.2%(37/41)；对照组显效16例，有效13例，无效12例，总有效率为70.7%(29/41)。研究组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。

2.62组安全性比较 2组患者在治疗期间肝肾功能均正常，未出现明显药物相关不良反应。

3 讨 论

心肌纤维化是CHF的重要病理基础，可导致心室壁顺应性降低、心脏舒缩功能不全等，现有的西医治疗方案尚不能有效降低全因病死率[9-10]。中医学认为CHF属“喘证”“咳嗽”“心悸”等范畴，为本虚标实之证，可用“虚、瘀、水”概括其病机，以气虚为主，兼阳虚、阴虚，标实以血瘀为主，常兼水饮、痰浊，因此治以益气、活血、利水之法[11]。益气养阴活血方中黄芪长于补气升阳，益卫固表，偏于温补固护；党参长于健脾益气，两药配伍，可增强补气养血之功，共为主药。麦冬长于养阴润肺，生地甘寒质润以养阴润燥，两药相配清润滋阴。桂枝温阳化气；五味子敛阴；丹参、川芎、益母草活血祛瘀、通经活络。合而成方，乃有益气养阴、化瘀通络之效。俞鹏等[12]报道，益气养阴方能明显改善CHF患者心功能，提高运动耐量,有利于减少心血管事件的发生。张洪磊等[13]研究发现，益气养阴活血补心汤可改善老年CHF患者的心室重构，抑制心肌纤维化。

心肌纤维化的特征在于细胞外基质(ECM)中胶原蛋白的不成比例积累，它可以是局灶性的(急性缺血性事件后)或弥漫性的(非缺血性心肌病)。它的存在是不良心血管事件(如急性心力衰竭、恶性心律失常)发展的重要预后标志物[14]。心脏中的胶原蛋白以Ⅰ型和Ⅲ型为代表，I型胶原蛋白由于其拉伸和刚性特性而对心室硬度有很大影响。作为对缺血性损伤的反应，ECM合成和降解的异常调节导致心肌纤维化，导致胶原蛋白I的积累[15]。TGF-β通过激活成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化和加速ECM沉积导致心肌纤维化。此外，它可以通过抑制MMPs和增强TIMPs的活性来抑制ECM的降解。TGF-β是ECM产生、组织稳态、细胞组织和细胞分裂的多功能调节剂。TGF-β通路的破坏与多种人类疾病有关，包括心肌纤维化。TGF-β主要通过细胞质中的Smad蛋白传递信号，磷酸化后Smads易位至细胞核并充当转录因子，Smad3级联的激活增加了胶原蛋白的表达并促进了纤维组织的沉积[16-17]。生物活性BNP及其无活性氨基末端片段NT-proBNP在心室心肌内合成，以响应心肌细胞拉伸和(或)压力超负荷。BNP的主要生理作用是尿钠排泄、血管舒张和抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统。BNP被内肽酶和利钠肽受体C迅速降解，半衰期约为20 min。相比之下，NT-proBNP作为一种生物惰性物质循环，主要由肾脏被动清除，因此具有较长的半衰期。研究表明，BNP和NT-proBNP的血浆水平是CHF患者诊断和预后的有力生物标志物[18]。ST2是一种属于白细胞介素1受体家族的成员，在心肌细胞和其他地方表达。该受体有2种亚型：跨膜形式(ST2L)和可溶性循环形式(sST2)，后者缺乏细胞内和跨膜结构域，主要存在于血液中。IL-33通过与ST2L结合而起到抑制心肌纤维化和心肌细胞肥大的作用，而过多的可溶性ST2会减弱IL-33的功能，导致心肌纤维化和心室功能障碍。研究表明，sST2对CHF、急性冠脉综合征具有诊断和预后价值[19]。Galectin-3是一种巨噬细胞产物，是可溶性半乳糖苷结合凝集素家族的成员，它存在于多种细胞和组织表面。Galectin-3的功能与心脏损伤后的炎症级联反应以及调节心脏收缩力的途径有关。研究证实，Galectin-3与CHF发展有关，被认为在CHF的病理生理学中发挥作用，包括肌成纤维细胞增殖、纤维发生、组织修复、炎症和心室重塑等[20]。此外，炎症反应与CHF患者心室重构发生密切相关，且患者NYHA分级越高,血清TNF-α、hs-CRP水平越高[21]。

本研究中患者心功能指标、心肌纤维化指标、炎性因子指标、中医症状研究组改善更显著，治疗总有效率更高。提示益气养阴活血方联合西药治疗可有效抑制CHF心肌纤维化和炎症反应，显著改善患者心功能和临床症状。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。