慢性心力衰竭病人血清唾液酸、抵抗素水平与心房颤动发生的关系

冯 冰，强建康，罗建强

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是由于心室供血不足或充盈能力低下导致机体各组织器官血液灌注不足，为各种心血管疾病的终末表现，具有高发病率、高致残率、高致死率等特点[1-2]。如治疗不及时，心功能不全症状加重，将威胁病人生命。随着病情发展，CHF伴发心律失常的风险增加，其中心房颤动是心律失常的常见类型[3]。关于CHF病人发生心房颤动的发病机制目前尚未明确。血清唾液酸(sialic acid，SA)是存在于细胞表面糖蛋白结构末端物质中的单糖，血清中游离唾液酸水平极低。近年来研究发现，唾液酸水平在炎症、糖尿病、免疫缺陷等病人血清中升高[4-6]。但国内外关于CHF病人血清唾液酸变化的研究甚少。抵抗素可通过多种机制参与CHF生理病理进程，为心力衰竭病人发生不良心脏事件的独立危险因素[7-8]。但抵抗素在CHF心房颤动病人中的表达研究鲜见报道。因此，本研究通过检测血清唾液酸和抵抗素在CHF心房颤动病人中的表达水平，探究其水平变化与CHF病情的关系，以期为临床诊断提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月—2019年6月于我院门诊或心血管科收治的CHF病人96例，男59例，女37例；年龄51～76(64.57±4.13)岁；基础病因：冠心病29例，高血压心脏病24例，风湿性心脏病14例，扩张型心肌病14例，慢性肺源性心脏病15例；纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ级44例，Ⅲ级37例，Ⅳ级15例。将96例CHF病人中42例合并心房颤动病人，作为心房颤动组，男28例，女14例；其余54例心律正常病人作为窦性心律组，男31例，女23例。纳入标准：①符合《内科学》[9]中有关CHF的诊断标准；②NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级；③结合实验室检查及影像学检查结果确诊；④临床资料完整。排除标准：①由于肝、肾等重要脏器引起的心力衰竭病人；②合并急慢性感染性疾病或合并恶性肿瘤病人；③合并心肌梗死等严重心脏疾病病人；④精神、意识、语言障碍或不愿参加本研究的病人。两组病人年龄、性别等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有病人及家属自愿签署知情同意书，本研究获得本院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 入院当天收集所有病人一般资料信息，包括年龄、性别、体质指数(BMI)、既往病史(包括高血压史、糖尿病史、冠心病病史、高脂血症史等)、吸烟史、饮酒史、病程以及实验室检查指标，如空腹血糖、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等。

1.2.2 血清学检查 收集所有病人入院次日晨起空腹静脉血10 mL，3 000 r/min离心15 min后将血清转移至干净EP管中，-80 ℃保存，待测。采用比色法检测血清唾液酸水平，采用酶联免疫吸附法检测血清抵抗素水平，试剂购自美国Sigma公司，操作均按照说明书步骤进行。

1.2.3 心脏结构和功能检查 采用PHILIPS EPIQ 5彩色多普勒超声诊断仪检查所有病人左心房内径(LAD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)及左室射血分数(LVEF)，比较各组病人心功能指标。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 心房颤动组和窦性心律组年龄、性别、BMI、病程、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、吸烟、饮酒、TC、TG、HDL-C、LDL-C、空腹血糖比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，两组心功能分级、血清唾液酸、抵抗素、LAD、LVEDD、LVEF比较差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 不同心功能分级CHF并发心房颤动病人血清唾液酸、抵抗素水平比较 随着心功能分级加重，CHF并发心房颤动病人血清唾液酸、抵抗素水平呈逐渐上升趋势。心功能Ⅲ级、Ⅳ级病人血清唾液酸、抵抗素水平高于心功能Ⅱ级病人，心功能Ⅳ级病人血清唾液酸、抵抗素水平高于心功能Ⅲ级病人，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 不同心功能分级CHF并发心房颤动病人血清唾液酸、抵抗素水平比较(±s)

2.3 血清唾液酸、抵抗素与心功能指标的相关性分析 血清唾液酸与抵抗素呈正相关(P<0.01)，血清唾液酸、抵抗素与LAD、LVEDD呈正相关(P<0.01)，与LVEF呈负相关(P<0.01)。详见表3。

表3 血清唾液酸、抵抗素与心功能指标的相关性分析

2.4 血清唾液酸、抵抗素对CHF病人发生心房颤动的预测价值 ROC结果显示，血清唾液酸、抵抗素预测CHF病人发生心房颤动的曲线下面积(area under the curve，AUC)分别为0.848，0.885，最佳截断值分别为51.36 μg/mL、7.97 ng/mL，对应的灵敏度分别为69.05%、92.86%，特异度分别为92.59%、77.78%；血清唾液酸联合抵抗素预测CHF病人发生心房颤动的AUC为0.944，灵敏度为80.95%，特异度为96.15%。详见图1、表4。

图1 血清唾液酸、抵抗素预测CHF发生心房颤动的ROC曲线

表4 血清唾液酸、抵抗素对CHF发生心房颤动的预测价值

2.5 CHF病人发生心房颤动的多因素Logistic分析 以CHF病人是否合并心房颤动为因变量(是=1，否=0)，以唾液酸(>51.36 μg/mL=1，≤51.36 μg/mL=0)、抵抗素(>7.97 ng/mL=1，≤7.97 ng/mL=0)、NYHA心功能分级(Ⅲ级或Ⅳ级=1，Ⅱ级=0)、LVEF(<48.32%=1，≥48.32%=0)为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，唾液酸>51.36 μg/mL、抵抗素>7.97 ng/mL、NYHA心功能分级Ⅲ级或Ⅳ级、LVEF<48.32%是CHF病人发生心房颤动的独立危险因素。详见表5。

表5 CHF病人发生心房颤动的多因素Logistic分析

3 讨 论

心房颤动是临床常见的一种较为严重的心律失常，其发病率具有随年龄增加而升高的趋势。既往研究证实，心室重构是导致CHF发生发展的病理基础[10]，也是引起室性心律失常的结构基础[11]。LVEF是目前评价心室重构的最常用指标，也是判断心力衰竭严重程度和评估预后的有效指标。LAD、LVEDD可反映心肌肥厚程度，本研究结果显示，心房颤动组LVEF明显低于窦性心律组，LAD、LVEDD值明显高于窦性心律组，表明心房颤动病人心肌结构及功能损伤程度较窦性心律病人更严重。

唾液酸属于酸性单糖的家族成员，共享一个核心结构的九碳单糖，广泛表达于哺乳动物细胞膜、血浆中，血管内皮细胞表面水平最高，其表达受唾液酸转移酶和唾液酸酶的调节[12]。研究发现，唾液酸与真核细胞的糖蛋白和神经节苷脂有关，可调节各种分子间的相互作用，参与炎症、癌症及血管生成[13]。本研究结果显示，心房颤动组血清唾液酸水平明显高于窦性心律组，且CHF病人血清唾液酸水平与LAD、LVEDD呈正相关，与LVEF呈负相关，随病人心功能分级加重呈上升趋势，提示唾液酸水平升高可能与CHF病人心房颤动发生有关，并在一定程度上反映病人心功能受损程度。王宏斌等[14]研究认为，在急性心肌梗死发生时，唾液酸酶表达上调，使得血清中唾液酸水平增加，并随着病人病情严重程度加重呈上升趋势，与本研究结果一致。唾液酸是糖蛋白和糖脂的重要组成部分，参与细胞感染、转移等信息传递过程，其表达异常与机体代谢紊乱有关。另有研究认为，唾液酸通过与免疫球蛋白样凝集素(siglecs)结合调控机体免疫应答反应，而动脉粥样硬化炎症反应过程与唾液酸/siglecs轴的激活有关[15]。推测唾液酸可能通过参与炎症通路影响CHF病人病情发展，具体作用机制有待进一步研究。抵抗素是一种新型脂肪细胞素，既往研究发现，抵抗素可以通过作用于胰岛素靶器官，干扰胰岛素信号传递等途径，进而诱导机体发生胰岛素抵抗(IR)[16]。目前研究发现，胰岛素抵抗可通过刺激血管生长因子分泌、影响心肌糖代谢、糖基化最终产物及氧化应激等参与心力衰竭的发生发展过程[17-18]。越来越多的研究发现，抵抗素水平升高与胰岛素抵抗、糖尿病及心血管疾病的发展有关。Kapon等[19]研究表明，抵抗素水平升高与2型糖尿病病人生存率降低有关，造成预后不良部分原因可能由于其促炎特性。另有学者发现，抵抗素在机体中的表达受多种炎性因子的强烈诱导，如脂多糖、白介素-6(IL-6)、白介素-1(IL-1)抗肿瘤因子以及抵抗素本身[20]。本研究结果显示，心房颤动组血清抵抗素水平明显高于窦性心律组，且其水平随CHF病人心功能分级加重而逐渐升高，表明抵抗素可能与CHF病人病情严重程度有关，其水平升高提示病人心肌功能受损严重。另外，血清抵抗素水平与CHF病人LAD、LVEDD呈正相关，与LVEF呈负相关，表明血清唾液酸、抵抗素表达与心脏结构、心肌功能异常有关。本研究还发现，CHF病人血清唾液酸与抵抗素水平呈正相关，提示二者可能共同作用参与CHF的发生发展进程。进一步ROC结果显示，血清唾液酸、抵抗素预测CHF病人发生心房颤动的AUC分别为0.848，0.885，二者联合预测CHF病人发生心房颤动的AUC为0.944，提示血清唾液酸、抵抗素对CHF病人心房颤动的发生有一定的预测价值，联合预测效能更高。多因素Logistic分析结果显示，唾液酸>51.36 μg/mL、抵抗素>7.97 ng/mL是CHF病人发生心房颤动的独立危险因素，提示监测血清唾液酸、抵抗素水平对预测CHF病人病情发展有一定的临床价值。

综上所述，唾液酸、抵抗素水平在CHF心房颤动病人血清中表达升高，其水平随病人心功能分级加重而上升，血清唾液酸、抵抗素水平升高是CHF病人发生心房颤动的独立危险因素，表明血清唾液酸、抵抗素可能作为CHF病人发生心房颤动的潜在生物指标，其具体作用机制有待进一步研究。