子宫内膜癌保留生育功能治疗现状及进展

王益勤，王建六

据临床流行病学统计，子宫内膜癌(endometrial cancer,EC)发病呈现逐年增高趋势[1]。年轻育龄妇女的发病率也在增加，40岁以下女性占3%～14%[2]，高达70%的育龄期患者确诊时仍未生育[3]。EC患者保留生育功能治疗，成为妇科肿瘤生殖领域的研究重点。近些年，随着治疗经验和循证医学证据的积累，EC保留生育功能治疗取得了较大进展，本文就治疗现状和最新进展进行概述。

1 子宫内膜癌保留生育功能治疗现状

1.1 保留生育功能的适应证

大多数年轻EC患者为早期，预后较好。参照中华医学会妇科肿瘤分会及美国国立综合癌症网络(NCCN)指南，国内EC保留生育功能治疗专家共识进一步提出，保留生育功能的适应证为：① 年龄≤ 40岁，有强烈的生育愿望(年龄40～45岁需充分知情)；② 病理类型为G1 子宫内膜样腺癌；③ 影像学检查证实肿瘤局限在子宫内膜；④ ER、PR均阳性表达；⑤ 血清CA125正常；⑥ 无孕激素治疗禁忌证；⑦ 治疗前评估生育功能，无其他生育障碍因素；⑧ 签署知情同意书，并有较好的随访条件[4]。

1.2 保留生育功能的治疗方案

1.2.1 口服大剂量孕激素 常用药物为甲羟孕酮250～500 mg/d 口服，或甲地孕酮160～320 mg/d 口服，治疗期间可根据有无异常阴道流血、经阴道B超子宫内膜厚度等调整药物剂量[5]。文献报道大剂量孕激素治疗的完全缓解(complete response,CR)率为70.7%～81.1%，中位治疗时间为6个月，孕激素治疗 12 个月后反应达平台期，治疗12个月及24个月缓解率分别为78.0% 和81.4%[6]；治疗后复发率为21.0%～42.4%[7]。相较于单纯孕激素用药，宫腔镜下病灶切除联合孕激素治疗有更高的CR率(95.3%)，更低的复发率(14.1%)和较高的妊娠率(47.8%)[8]。邢艳等[9]的回顾性研究纳入了92例子宫内膜非典型增生(atypical hyperplasia,AH)及27例IA期EC患者，行宫腔镜下子宫内膜诊刮术联合孕激素治疗，CR率为89.9%(107/119)，复发率为24.3%(26/107)，妊娠率及生育率分别为39.1%(25/64)、31.3%(20/64)。

1.2.2 宫内孕激素治疗即左炔诺孕酮宫内缓释系统(levonorgestrel intrauterine system,LNG-IUS) 与口服孕激素相比，左炔诺孕酮在子宫腔内的释放减少了全身用药带来的不良作用，如体重增加、血栓形成风险等；另外，由于不需要连续口服用药，患者依从性更好。RCT研究显示，LNG-IUS及口服孕激素用于AH，二者疗效相近[10]。有一项Meta分析，对来自14项研究的189例子宫内膜AH患者应用LNG-IUS与口服孕激素相比，有更高的CR率(90% vs 69%；P=0.03)[11]。中华妇产科学会、英国皇家妇产科医师学院指南均推荐 LNG-IUS 作为子宫内膜AH的一线保守治疗[12]。自2014年以来，NCCN指南将 LNG-IUS 添加作为 EC患者保留生育功能的治疗选择之一。目前LNG-IUS单独用于EC的资料有限，尚不能证明其有效性及安全性，EC 中单独使用LNG-IUS报告的CR率为22%～81.3%[13]。一项回顾性研究显示，LNG-IUS用于子宫内膜AH及EC的缓解率分别为80%(12/15)、67%(6/9)[14]。回顾性研究显示，LNG-IUS单独使用治疗子宫内膜AH、ECG1及ECG2的CR率分别为89.3% (25/28)、81.3%(13/16)及75%(3/4)[15]。最近一项前瞻研究也显示，LNG-IUS治疗子宫内膜AH的CR率显著高于EC患者(90.6% vs 66.7%)[16]。因此，关于LNG-IUS用于子宫内膜AH的效果较为明确，而用于治疗EC，有待积累更多经验。

1.2.3 促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRHa)联合方案 LNG-IUS联合GnRHa方案治疗IA期EC患者，可获得与口服孕激素相近的疗效：CR率72.9%，复发率11%，妊娠率56%[7]。GnRHa联合LNG-IUS或来曲唑治疗29例EC和子宫内膜AH患者，两组的CR率分别为88.2%和100%，中位治疗达CR时间分别为4.5和5.0个月，中位随访18.7个月，两组的复发率分别为8.3%和5.9%，具有较好的治疗效果[17]。另一项前瞻性研究，对ECG1患者采用LNG-IUS联合GnRHa治疗，CR率为72%(23/32)，中位随访17个月，复发率仅为8.7%(2/23)。另外一项小样本的研究，对6例肥胖EC患者，平均BMI为(35.0±1.4)kg/m2，予GnRHa联合来曲唑(2.5 mg/d)方案，CR率为100%，中位随访4年，无一例复发(0/6)[18]。

1.2.4 二甲双胍联合方案 二甲双胍在EC保留生育功能治疗中的使用获益结论不一。一项前瞻性研究证明，二甲双胍对于子宫内膜AH治疗可以提高16周的CR率(39.6% vs 20.4%,P=0.04)，但是EC患者中无显著获益[19]。有研究认为，孕激素联合二甲双胍治疗用于EC患者，随访38个月，复发率显著降低至10%[20]。也有回顾性研究表明，无论孕激素是否联合二甲双胍，两组患者的缓解率和达缓解时间无差异[21]。因此二甲双胍对于在EC保育治疗中的获益尚待进一步研究。

1.3 疗效影响因素

EC较子宫内膜AH患者的治疗疗效更差，缓解所需时间更长，治疗3个月时的CR率EC组患者更低，而随着治疗时间的延长，两组之间的差异越来越小，治疗9个月时两组CR率差异无统计学意义[22]。超重(BMI≥25 kg/m2)与更长的治疗达CR时间相关[23-24]；合并胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)也是显著延长达CR时间的因素[23]。

EC相较于子宫内膜AH复发风险升高[25]，并且更早出现复发(13个月 vs 24个月)[22]。BMI过高、合并糖尿病，也是复发的危险因素[24,26]。维持治疗是预防复发的保护因素。因此，建议完成保留生育功能治疗后，尽早妊娠，如暂时无妊娠意愿或在等待妊娠过程中，应使用维持治疗的方法尽量降低复发险[26]。

1.4 保留生育治疗后妊娠问题

1.4.1 影响妊娠的因素 早期EC患者保留生育治疗后自然妊娠成功率低，妊娠率为26.8%～73.3%，活产率为20.5%～45.6%[27-28]，与患者多合并肥胖、糖尿病、多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)及其他排卵功能障碍疾病有关。年龄<35岁是影响妊娠成功率的独立因素[29]，高龄患者应在治疗前评估生育力并充分沟通保留生育治疗后的妊娠机会。合并IR的接受保留生育治疗的子宫内膜AH及EC患者，其妊娠率低于未合并IR的患者(40.9% vs 65.9%)[29]，可以对合并IR的患者联合二甲双胍治疗。肥胖影响子宫内膜AH及EC患者治疗后的妊娠结局，而减重可以提高CR率、妊娠率及分娩率[30]。反复诊刮可导致内膜变薄以及着床率降低，影响内膜容受性[31]，减少宫腔镜检查次数、较厚的增生期子宫内膜厚度，则是妊娠的有利因素[32]。

1.4.2 辅助生殖技术 辅助生殖技术可提高妊娠率，患者受孕率显著高于自然妊娠组(39.4% vs 14.9%)[33]。另外，由于妊娠是复发的保护因素，妊娠组患者的复发率较未妊娠组更低(16.7% vs 40.6%)[32]，因而建议期待自然妊娠3个月后，应该进行积极辅助生殖。促排卵期间的雌激素水平、用药方案及促性腺激素总剂量与疾病复发无关[34]。但是由于EC发病与雌激素有关，建议采用来曲唑联合促性腺激素的卵巢刺激方案，可控制在较低的雌激素水平；另外促排卵过程中可考虑使用LNG-IUS，对子宫内膜提供进一步的保护作用。

总之，子宫内膜AH和EC患者保留生育功能治疗存在“二高”和“二低”的问题，规范药物治疗后肿瘤缓解率高，但复发率也较高，肿瘤CR后存在妊娠率低和活产率低的问题，因此，需要继续深入探讨。

2 子宫内膜癌保留生育功能治疗进展

2.1 保留生育功能的一线治疗方案

EC保留生育功能治疗的经典方案是口服大剂量孕激素，但不同患者合并有不同的影响治疗效果的因素，因此应探索个体化一线治疗方案。① 对于肥胖、肝功能异常、高凝倾向的患者，合并子宫腺肌病及子宫肌瘤，或有乳腺癌病史不适合孕激素方案的患者，可以选用GnRHa联合来曲唑方案;② 对于有肥胖、肝功能异常，暂时未婚或短期内无生育计划者，可以选用GnRHa联合LNG-IUS方案;③ 对合并血糖异常、IR、PCOS的患者，可以选用二甲双胍联合口服避孕药方案，以改善IR。

北京协和医院使用GnRHa联合来曲唑或LNG-IUS方案治疗60例子宫内膜AH及EC患者，获得较好的CR率，治疗时间与口服孕激素方案相近，CR率分别96.7%和93.3%，达CR的中位时间分别是(5.6±3.1)月和(7.9±3.8)月[35]。另外对于肥胖患者，采用GnRHa联合来曲唑方案也可以获得满意的缓解率和妊娠率[18]。但也需要注意GnRHa方案的不良作用，包括潮热出汗等低雌激素症状。目前，比较不同治疗方案疗效的相关临床试验正在开展(NCT05247268,NCT05316935,NCT03463252)，期待将来为EC患者进行个体化的治疗方案制定。

2.2 特殊情况患者保留生育功能治疗

2.2.1 复发患者的再保育治疗 欧洲妇科肿瘤学会(ESGO)对于初始治疗有效后复发的EC患者，认为继续孕激素治疗仍然有效[36]。He Y等[37]对25例复发患者进行回顾性分析，84%的患者经过中位治疗5个月时间达到CR，复发患者仍然有较高的妊娠率(8/12)及分娩率(6/12)；但是二次复发率为38.1%。近期一项总结80例复发后再次保留生育治疗的患者结果显示，88.6%患者获得CR，中位缓解时间为6个月，妊娠率及分娩率分别为26.5%及14.3%；再复发率及中位再复发时间为31%及12个月；值得注意的是，10例二次复发的患者中7例第3次获得CR。复发后可重复治疗几次尚无证据，多次复发患者不建议保留生育功能。

2.2.2 肌层浸润患者的保育治疗 英国妇科肿瘤协会(BGCS)及中国研究型学会专家共识提出，可对充分评估后的浅肌层侵犯患者尝试保留生育治疗[4,38]，其余大部分指南均不推荐有肌层侵犯的患者进行保留生育功能治疗。Casadio P等[39]一篇小样本研究对5例EC G1浅肌层浸润患者进行保育治疗，5例患者均达CR，3/5患者出现复发。在Park JY等[40]的多中心研究报道中，G1IA期EC伴有浅肌层浸润的23例患者，接受了口服MPA或MA的保留生育治疗，CR率为73.9%(17/23)，复发率为47.1%(8/17)。因此，存在肌层侵犯患者的保留生育治疗资料十分有限，侵犯肌层的程度对于适应证的选择、治疗后的妊娠结局和长期安全性，都需要进一步研究。

2.2.3 中分化患者的保留生育治疗 ESGO指南对G2分化EC患者，建议采用口服孕激素与LNG-IUS的联合方案治疗，并建议由有经验的妇科肿瘤医生决策[41]。回顾性研究表明，G2分化EC患者经过保留生育治疗，74%患者获得CR，中位CR时间为6个月，然而复发率较高，为41%，活产率为30%(3/10)[42]。另一篇研究认为，G2分化EC患者相较于G1分化、子宫内膜AH患者，保留生育治疗的缓解率无差别，但是达CR时间更长(8个月 vs 6,4个月)[43]。一篇多中心研究中报道G2 EC患者的CR率为76.5%(13/17)，复发率为23.1%(3/17)，并且能获得50%(3/6)的妊娠率[40]。因此对于G2分化EC患者进行保留生育治疗，能够获得较高的CR率和一定的妊娠率，将来有待对G2分化EC保留生育治疗患者的长期结局进行随访，以提供更多治疗安全性方面的依据。

2.3 分子分型与子宫内膜癌保留生育

随着肿瘤分子特征研究的深入，癌症基因组图谱(TCGA)、ProMisE、TransPORTEC 3种根据基因特征的分型，将EC分为4类：POLE突变型，高度微卫星不稳定型(MSI-H)/dMMR型，低拷贝数型(CNL)/TP53野生型/无特异分子谱型(NSMP)和高拷贝数型(CNH)/TP53突变型。上述4型在年轻患者中的发生率依次为TP53野生型为64%，即大多数保留生育患者为该分型；dMMR型19%，POLE突变型13%,TP53突变型4%[44]。一项对≤55岁的EC及子宫内膜AH患者的回顾性分析显示，6例(7%)患者免疫组化为dMMR，其孕激素治疗的缓解率显著低于MMR正常组(0/6 vs 53%,P=0.028)[45]。一项韩国的回顾性研究显示，分子分型为dMMR的患者孕激素疗效显著差于TP53野生型患者[44]。但是目前对于MSI-H患者是否是保留生育治疗的绝对禁忌，其有效的治疗方案及结局，具有较大争议。分子分型对于EC保留生育治疗的重要意义在于提示预后、预测孕激素反应，目前其应用于保留生育治疗缺少更多数据支持，未来期望基于分子特征，做出保留生育治疗适应证和方案的最佳选择。

年轻EC患者保留生育功能治疗，经过国内外几十年的经验积累，目前诊治方案较为成熟，肿瘤和妊娠结局良好。对疗效影响因素的识别和积极干预，有助于提高保留生育治疗疗效。依据患者个体特征，选用个体化的治疗方案是未来研究的方向。另外，对特殊情况患者的保留生育治疗探索，有待深入观察研究。借助先进的分子病理技术，更加精准地筛选优选适宜保留生育的患者，也是我们应该关注的方向。