以极易漏诊的1例APL阐述血细胞形态学的重要性

徐海玲，张伟华，陈 玮，葛晓静

山西医科大学第一医院血液科，山西太原 030001

急性早幼粒细胞白血病(APL)是一种特殊类型的急性髓系白血病(AML)，以外周血及骨髓中的异常早幼粒细胞增多、凝血功能异常、特异性染色体易位 (t 15；17)(q22；q21)为特征，形成早幼粒细胞白血病-维甲酸受体a(PML-RARa)融合基因[1-2]。APL 发病早期较凶险,患者常表现出广泛而严重的出血，易并发弥散性血管内凝血(DIC)，可有原发纤溶亢进[3]。随着全反式维甲酸和亚砷酸的应用，超过80%的APL可以得到治愈，但早期死亡仍是临床上最大的问题[4]。若能在发生DIC之前就能得到诊治，就大大减少了抢救时血制品的输注，降低了治疗费用，同时也提高了患者的生存率。因此早诊断、早治疗直接影响APL患者预后，其早期诊断主要依靠骨髓形态学，而确诊则依靠分子生物学和细胞遗传学手段。早期死亡主要与患者未及时就诊或就诊后未得到及时确诊及专业救治有关[5-6]。

1 临床资料

患者，女，53岁，主因“乏力、气短3月”2020年6月28日入院。患者发病以来无咽痛、咳嗽、发热，无反酸、胃灼热、恶心、呕吐，平素进食少量肉、蛋、奶、豆制品、新鲜蔬菜、水果等，大小便正常，发病前1年来月经量较前明显增多，体质量无明显变化。体格检查：慢性病容，贫血貌，全身皮肤、黏膜无黄染及出血表现，浅表淋巴结不大，胸骨无压痛，心、肺、腹未发现阳性体征。血常规显示：白细胞(WBC)减少(WBC计数：2.7×109/L)、WBC分类基本正常，贫血(血红蛋白：106 g/L )，呈小细胞低色素性贫血(平均红细胞体积：79.9 fL)，血小板计数(PLT)正常(PLT：134×109/L)。网织红细胞2.5%，血清铁8.5 μmol/L,叶酸、维生素B12正常，凝血检查基本正常。骨髓象显示：骨髓有核细胞增生活跃，Granulocytic system粒细胞系统(G)为25.6%,Erythrocyte system红细胞系统(E)为63.2%,G/E为0.4∶1.0，原粒细胞占0.4%，早幼粒原粒细胞约占4.0%，可见异常早幼粒细胞2.0%。其形态学特点(图1～3，瑞氏-吉木萨染色，油镜10×100)为胞体较大，多呈类圆形或椭圆形，细胞质量丰富呈蓝色，细胞质内布满密集、粗大的嗜天青颗粒，可见柴捆样Auer小体，核形不规则，多呈蝴蝶状，核染色质细致，可见2～5个核仁；红系比例增高，以中晚幼红细胞为主，偶见双核及三核晚幼红细胞；巨核细胞18个，血小板小堆分布，易见。骨髓流式免疫分型：CD45弱阳且SSC较大的分布区域可见异常细胞群体，约2.5%有核细胞表达CD9、CD13、CD33st、CD64、CD117、CD123、MPO,部分表达CD15、CD34、CD38,不表达HLA-DR；考虑异常的早幼粒细胞可能。融合基因检测：PML/RARa S型(Bcr3型)阳性(+)。染色体：46，XX,t(15;17) (q22；q21)[3]/46XX[17]。依据《造血和淋巴组织肿瘤WHO分类》(2016版)，伴有重现性遗传学异常即使原始细胞小于20%，亦诊断为AML。因此该患者可以确诊为APL伴PML-RARa。

注：图A、B中含柴捆样Auer小体，图中箭头所指为异常早幼粒细胞。

图2 “蝴蝶”样核异常早幼粒细胞(瑞氏-吉木萨染色，油镜10×100)

图3 “蝴蝶”样核异常早幼粒细胞(瑞氏-吉木萨染色，油镜10×100)

2 讨 论

初诊APL的患者发病时表现不一，大多有发热，或有出血症状如皮肤消化道或泌尿生殖道出血，所以外周血细胞分析和凝血功能检测是大多初诊患者首先接受的实验项目。多数患者血常规表现为PLT减少伴血红蛋白降低，而WBC可减少、正常或增高，因此患者血常规多为血小板减少伴其他二系同时或一系减低，或PLT 和血红蛋白二系减低伴WBC 增高[7]，而单独PLT 减少或PLT 正常而其他二系异常者较少见。大多数APL患者外周血中可见颗粒增多的异常早幼粒细胞或同时可见柴捆细胞[8]，这对APL的诊断与救治非常重要。如果凝血检查如D-二聚体和纤维蛋白原降解产物增加，纤维蛋白原减少，凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间延长，以上项目单项或同时改变则更支持诊断APL。本例患者PLT正常，仅WBC减少且伴有轻度贫血，凝血检查如D-二聚体、纤维蛋白原降解产物、纤维蛋白原、凝血酶原时间和活化部分凝血活酶均正常。若仅以上几项检查，可能会漏诊或误诊。本例患者外周血涂片未见异常早幼粒细胞，而骨髓象提示红系比例高，早幼粒细胞偏高，并可见异常早幼粒细胞，虽然异常细胞比例较低，但能发现异常早幼粒细胞的典型形态学特点，如“蝴蝶”样核、“柴捆状”Auer小体等特征。这样，即使此类细胞比例很低也要及时与临床医生沟通，建议进一步检查治疗。

从本例患者的检查可以看出，尽管随着科学技术的发展，各种全自动智能分析仪的普及应用，但提高检验工作者对细胞形态学的重视仍然是很有必要的。检验工作者既要掌握过硬的形态学技术，又要掌握与血液疾病相关的临床知识，加强与临床的沟通。从初诊患者中，尽早筛选出高度疑似APL的患者，为 APL的早期诊治提供导向，从而为减少患者经济损失以及降低早期死亡率创造条件。