血清sP-selectin、sICAM-1水平对卵巢癌患者术后预后的影响

张红英,徐炜炜

陕西中医药大学第二附属医院妇产科，陕西咸阳 712000

卵巢癌是女性生殖器常见的恶性肿瘤之一，由于卵巢解剖位置位于盆腔深部，加上卵巢癌早期无典型症状，故而成为妇科恶性肿瘤患者死亡的最常见原因，严重威胁妇女的健康和生命。有报道称2015年我国新增卵巢癌病例52 100例，死亡22 500例[1]。卵巢癌组织学类型繁多，其中以上皮性卵巢癌(EOC)最为常见，约占总数的95%。虽然EOC常见于中老年患者，但亦有年轻化的趋势，约有14%的患者发病年龄未满40岁，且有部分患者早期确诊时不足35岁[2]。手术是治疗卵巢癌的主要方法，并根据病理分期、组织学分型等决定是否给予辅助化疗。卵巢癌患者经外科手术治疗后5年内复发率较高，极大地影响远期生存，且一旦复发几乎难以治愈。因此，探索卵巢癌预后相关因素，通过控制预后因素判断给予最佳治疗方式来预防复发、延长生存时间、提高生存质量十分必要。可溶性P-选择素(sP-selectin)是选择素家族的重要成员[3]；可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)是黏附分子免疫球蛋白超家族的成员之一[4]。有相关研究显示sP-selectin和sICAM-1与肿瘤细胞的转移、侵袭密切相关[5-6]，但国内关于sP-selectin和sICAM-1对卵巢癌患者手术后预后影响的研究报道较少。本研究检测了EOC患者术前血清sP-selectin和sICAM-1水平，旨在探讨血清sP-selectin和sICAM-1水平对卵巢癌患者术后预后的影响，为临床评估提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究为前瞻性队列研究，选择2012年7月至2014年6月医院收治的行手术切除的EOC患者作为研究对象。纳入标准：(1)行妇科手术治疗且术后病理证实为EOC；(2)术前按国际妇产科学联合会(FIGO)分期为Ⅰ～Ⅳ期；(3)临床或随访资料完整。排除标准：(1)术前合并凝血功能异常；(2)围术期死亡；(3)合并其他恶性肿瘤或术前接受其他抗癌治疗。本研究经医院医学伦理委员会审核通过。所有患者对本研究知情同意，均签署同意书。

1.2方法

1.2.1血清sP-selectin和sICAM-1的检测 所有患者均在术前抽取清晨空腹外周静脉血3 mL，离心取血清后立即于-20 ℃保存。采用双抗体夹心ABC-ELISA法检测血清sP-selectin水平，独立检测3次，取平均值，检测试剂盒购于上海西唐生物科技有限公司；采用双抗体夹心ELISA法检测血清sICAM-1，独立检测3次，取平均值，检测试剂盒购于武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司。

1.2.2临床资料采集 记录所有患者性别、年龄、肿瘤个数、微血管侵犯、FIGO分期、手术切缘长度、输血等情况。

1.2.3随访 通过门诊、电话、微信、上门等方式进行随访，患者术后2年内每2～3个月随访复查1次，术后第3年开始每6个月随访复查1次，第5年开始每年随访复查1次。若怀疑复发，则需进行CT及MRI明确诊断，必要时穿刺活检，明确复发后，采取针对性治疗。复发是指患者在术后经影像学或活检确诊卵巢组织新发病灶。无复发生存时间是指从患者手术当天到最早明确复发(或随访截止)的时间；总生存时间是指从患者手术当天到因卵巢癌死亡(或随访截止)的时间。

1.3统计学处理 所得数据使用SPSS17.0进行统计分析。计数资料以例数、百分率表示，比较采用χ2检验；采用受试者工作特征(ROC)曲线评估血清sP-selectin、sICAM-1水平对复发的预测价值，计算sP-selectin、sICAM-1的临界值。采用 Kaplan-Meier 法绘制无复发生存曲线和总生存曲线，采用Log-rank法进行组间比较，采用Logistic回归进行多因素分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1患者一般资料 研究共纳入114例女性患者，年龄28～79岁，中位年龄为54岁。随访截止日期为2019年2月，中位随访时间为57个月，患者术后1、3、5年无复发生存率为86.0%、62.3%、53.5%。术后1、3、5年总生存率为93.9%、74.6%、71.9%。术后5年复发总计53例(46.5%)，5年死亡总计32例(28.1%)，其中30例因卵巢癌死亡(26.3%)，1例死于交通意外(0.9%)，1例死于慢性心力衰竭(0.9%)。

2.2患者术前血清sP-selectin、sICAM-1临界值的确定 以术前血清sP-selectin、sICAM-1预测患者5年复发情况的ROC曲线，结果显示血清sP-selectin水平的ROC曲线下面积为0.710，血清sP-selectin的临界值为100.42 ng/mL，此时灵敏度和特异度分别为47.2%、88.5%；血清sICAM-1水平的ROC曲线下面积为0.712，血清sICAM-1的临界值为166.44 ng/mL，此时灵敏度和特异度分别为73.6%、63.9%。

2.3影响患者术后预后的单因素和多因素分析结果 单因素分析结果显示：肿瘤个数、微血管侵犯、FIGO分期及术前血清sP-selectin、sICAM-1水平均与卵巢癌患者术后复发、总生存相关(P<0.05)，见表1；Logistic多因素分析结果显示：肿瘤个数≥2个、存在微血管侵犯、FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期、术前血清sP-selectin≥100.42 ng/mL、术前血清sICAM-1≥166.44 ng/mL是卵巢癌患者术后复发、总生存的独立危险因素(P<0.05)，见表2、3。

表1 卵巢癌患者无复发生存情况和总生存情况的单因素分析

表2 影响卵巢癌患者术后复发的多因素分析

2.4术前血清sP-selectin水平对患者预后的影响 根据患者术前sP-selectin水平将患者分为低水平组(<100.42 ng/mL)83例和高水平组(≥100.42 ng/mL)32例。由图1可知，sP-selectin低水平组患者无复发生存率高于sP-selectin高水平组(Log-rankχ2=14.28，P<0.001)。由图2可知，sP-selectin低水平组患者总生存率高于sP-selectin高水平组(Log-rankχ2=11.85，P<0.001)。

图1 不同术前血清sP-selectin水平卵巢癌患者术后无复发生存曲线

图2 不同术前血清sP-selectin水平卵巢癌患者术后总生存曲线

表3 影响卵巢癌患者术后总生存的多因素分析

续表3 影响卵巢癌患者术后总生存的多因素分析

2.5术前血清sICAM-1水平对患者预后的影响 根据患者术前sICAM-1水平分为低水平组(<166.44 ng/mL)和高水平组(≥166.44 ng/mL)。由图3可知，sICAM-1低水平组术后无复发生存率高于sICAM-1高水平组，差异有统计学意义(Log-rankχ2=10.75，P<0.001)。由图4可知，sICAM-1低水平组总生存率高于sICAM-1高水平组，差异有统计学意义(Log-rankχ2=9.74，P<0.001)。

图3 不同术前血清sICAM-1水平卵巢癌患者术后无复发生存曲线

图4 不同术前血清sICAM-1水平卵巢癌患者术后总生存曲线

3 讨 论

P-selectin是一种颗粒膜蛋白，主要分布在血小板α颗粒和内皮细胞的Weibel-Palade小体。有研究显示，正常情况下，P-selectin在血小板和内皮细胞表面不表达或表达极少，当细胞受炎症因子、过氧化物、补体系统、组胺等物质刺激时，P-selectin被大量释放进入血液，形成sP-selectin[7]。sP-selectin主要参与细胞的移动、识别与黏附[8]。已有大量研究证实sP-selectin在肿瘤细胞的血行转移中作用关键，如sP-selectin能够介导乳腺癌、结肠癌、肺癌、胃癌细胞与血小板结合，并降低肿瘤细胞与细胞外基质的黏附力，使得肿瘤细胞脱离原发病灶，进入血液循环形成肿瘤细胞的远处转移[9-11]；也有研究发现sP-selectin还能刺激血小板生长因子的释放，有利于肿瘤细胞的增殖[12-13]。

ICAM-1存在膜型与可溶型两种表达形式[14]，前者(smICAM-1)分布于组织中细胞膜表面，后者(sICAM-1)主要在血清中循环，sICAM-1与smICAM-1的细胞外区结构大部分一致，能够与淋巴细胞功能相关抗原-1(LAF-1)结合，阻碍了白细胞对靶细胞的识别作用，破坏了机体免疫系统对肿瘤细胞的清除能力，为肿瘤细胞的转移、侵犯与生长提供了基础[15-17]。有学者在卵巢癌的相关研究中检测到sICAM-1表达增加[18]。赵莉莉[19]研究证实，卵巢癌患者ICAM-1表达被抑制后能够降低癌细胞黏附，抑制癌细胞从血管内向血管外游出，从而抑制肿瘤转移。

在本次研究中，通过ROC曲线判断影响患者术后复发的血清sP-selectin、sICAM-1临界值分别是100.42 ng/mL、166.44 ng/mL，此时二者的灵敏度分别为47.2%、73.6%，特异度分别88.5%、63.9%，且ROC曲线下面积分别为0.710、0.712，提示sP-selectin、sICAM-1对卵巢癌的复发具有一定的预测价值，可弥补常规检查项目的不足。并以血清sP-selectin、sICAM-1临界值将患者区分为低水平和高水平状态，将其与其他临床统计资料进行单因素分析，再进行多因素Logistic分析，结果显示：肿瘤个数≥2个、存在微血管侵犯、FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期、术前血清sP-selectin≥100.42 ng/mL、术前血清sICAM-1≥166.44 ng/mL是卵巢癌患者术后复发、总生存的独立危险因素(P<0.05)，其中肿瘤个数≥2个、存在微血管侵犯、FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期等均会增加患者术后复发风险，降低远期生存率，与文献[20]报道一致。目前临床认为尚无特效方法能有效预防卵巢癌患者术后复发[21]，而术前血清sP-selectin<100.42 ng/mL、sICAM-1<166.44 ng/mL的患者术后无复发生存率和总生存率均高于血清sP-selectin≥100.42 ng/mL、sICAM-1≥166.44 ng/mL的患者(P<0.001)，提示sP-selectin、sICAM-1可能可以作为临床治疗的新靶点，通过降低术前血清sP-selectin、sICAM-1水平，有可能可以改善卵巢癌患者术后的预后。

综上所述，血清高sP-selectin、sICAM-1水平是影响卵巢癌患者术后复发与总生存的独立危险因素，可能是潜在的预测预后的指标，能为临床提高预后质量提供新思路。但本研究为单中心试验，样本量较少，相关结论还有待更多的研究进行验证。