加味温胆汤对痰湿蕴肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者炎症细胞因子表达及BODE指数的影响

马文静，张维利，刘素梅，祁佩红

（商丘市中医院，河南 商丘 476000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种常见的慢性呼吸系统疾病［1］，其特征是持续的呼吸道症状和气流进出肺脏组织受到 限 制［2］。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）常伴有呼吸困难加重、咳嗽加剧、痰量增多和/或痰液呈脓性等症状［3］。西药可以在短时间内迅速控制病情，但常会随着病情的反复从而使肺功能的损害加重，导致患者生活质量下降，甚至死亡［4］。中医学认为，COPD 属于“喘证”“肺胀”范畴，病因为湿毒内停、脾肾虚亏［5］，治疗以燥湿化痰、理气健脾、止咳化浊为主要原则［6］。本研究拟通过分析加味温胆汤对痰湿蕴肺型AECOPD 患者的炎症细胞因子表达及BODE 指数的影响，为临床用药提供理论基础，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月—2021年1月在商丘市中医院接受治疗的64 例AECOPD 患者，依据随机数字表将患者随机分为观察组与对照组，每组各32 例。对照组中女性10 例，男性22 例；年龄（60.78 ± 9.08）岁；病程（8.63 ± 4.11）年；急性加重风险评估分级：重度8 例，中度24 例。观察组中女性15 例，男性17 例；年龄（59.28±9.14）岁；病程（8.13±3.11）年；急性加重风险评估分级：重度11 例，中度21 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经商丘市中医院医学伦理委员会批准，批准号：202000135。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

参考《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021年修订版）》［7］中AECOPD 的诊断标准。①存在危险因素暴露史；②给予支气管舒张剂后FEV1/FVC 比值低于70%；③患者气短、胸闷和喘息等症状加重。

1.2.2 中医诊断标准

参考《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南（2011 版）》［8］和《中药新药临床研究指导原则（试行）》［9］中的痰湿蕴肺证诊断标准。主症：喘息气短，咳声重浊，痰多色白黏腻；次症：胸中胀闷，脘痞纳少；舌象：舌质淡、苔白润；脉象：脉细滑。

1.3 纳入标准

①符合上述中、西医诊断标准；②18～75 周岁（包括边界值）；③急性加重风险评估分级为中度或重度；④入组前3 d内出现急性加重症状，经判定病情处于急性加重期；⑤患者或患者监护人知情并签署知情同意书。

1.4 排除标准

①其他呼吸系统疾病引起的呼吸困难患者；②合并严重肝、肾、心脑血管疾病、糖尿病、高血压、高脂血症或恶性肿瘤患者；③已知对本研究药物过敏者；④前3 个月内参加过其他临床试验或接受过手术或在试验期间有接受手术计划者；⑤合并免疫功能异常或治疗期间必须服用免疫抑制剂或增敏剂者；⑥妊娠或哺乳期女性；⑦精神疾病或神经功能障碍者；⑧依从性差或不能配合完成肺功能检测者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组

给予患者支气管扩张剂、糖皮质激素、祛痰剂、抗生素等药物对症治疗。常用支气管扩张剂：硫酸沙丁胺醇气雾剂（Glaxo Wellcome S.A.，批准文号：H20090514）或吸入用异丙托溴铵溶液（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，批准文号：H20100682）；糖皮质激素：注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（Pfizer Manufacturing Belgium NV，批准文号：H20130301）；祛痰剂：盐酸氨溴索片（山东裕欣药业有限公司，批准文号：国药准字H20163194）。对吸烟的患者进行戒烟宣教，必要时进行氧疗。连续治疗4周。

1.5.2 观察组

在对照组治疗基础上服用加味温胆汤。组方：竹茹12 g，法半夏10 g，陈皮10 g，麸炒枳实10 g，茯苓10 g，葛根6 g，丹参6 g，大枣3 g，生姜3 g和炙甘草3 g。心神不宁者加石菖蒲、郁金各6 g；体质偏热者加胆南星、瓜蒌各6 g；体质偏寒者再加生姜3 g。每剂水煎至300 mL，每次150 mL，早晚各服用1次，连续服用4周。

1.6 观察指标

1.6.1 中医症状评分

依据《中药新药临床研究指导原则（试行）》［9］中症状量化评分表，记录两组患者治疗前后喘息气短、咳声重浊、痰多色白、胸中胀闷、脘痞纳少的中医症状评分，症状按照严重程度分别计0、1、2、3 分，总分0～15 分，评分越低说明症状越轻。

1.6.2 肺功能指标

采用德国耶格SpiroUSB 肺功能仪测定患者治疗前后的1 秒用力呼气量（FEV1）、用力肺活量（FVC）以及FEV1/FVC比值。

1.6.3 炎症因子水平

于治疗前后采集患者空腹外周血5 mL，静置30 min 后以3 000 r/min 的转速离心10 min，取上层血清。采用ELISA 试剂盒（北京义翘神州科技股份有限公司）测定炎症因子IL-6（货号：KIT10395A）、IL-8（货号：KIT10098）和TNF-α（货号：SEKA10602）水平。

1.6.4 BODE指数

BODE 指数包含BMI（B）、气流阻塞程度（O）、呼吸困难（D）和运动能力（E）［10］指数。

B：BMI ≥21 kg/m2计0 分；BMI ＜21 kg/m2计1 分。O：第1 秒用力呼气容积占预计值的百分比≥65%计0 分；≥50%，＜65%计1 分；≥35%，＜50%计2 分；≤35%计3分。D：改良呼吸困难分级（mMRC）0～1级计0分；2级计1分；3级计2分；4级计3分。E：6 min步行试验距离（6 MWD）≥350米计0分；250米≤6 MWD ＜350米计1分；149米＜6MWD ＜250 米计2 分，6MWD ≤149 米计3 分。总分0～10 分，评分越高提示状态越差。

1.6.5 不良反应

记录患者出现恶心、腹胀、头晕等症状的情况。

1.7 临床疗效判定标准

依据《中药新药临床研究指导原则（试行）》［9］制定疗效评价标准。显效：症状评分降低≥70%，肺部X 线片影像显示炎症明显减轻；有效：70% ＞症状评分降低≥30%，肺部X 线片影像显示炎症有所减轻；无效：症状评分降低＜30%，肺部X 线片影像显示炎症未减轻。

1.8 统计学方法

使用SPSS 20.0 软件进行统计分析。计量数据以均数± 标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料以［例（%）］表示，采用χ2检验。P＜0.05 代表差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组总有效率93.75%，对照组总有效率65.62%，观察组明显高于对照组（χ2=7.82，P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较

2.2 两组患者治疗前后中医症状评分比较

与本组治疗前比较，两组患者治疗后喘息气短、咳声重浊、痰多色白、胸中胀闷、脘痞纳少中医症状评分和总评分均显著降低（P＜0.05）；与对照组治疗后比较，观察组各中医症状评分和总评分均明显降低（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后中医症状评分比较（±s，分）

表2 两组患者治疗前后中医症状评分比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05；与对照组治疗后比较，#P ＜0.05。

组别观察组总评分10.50±1.24 5.91±1.51*#10.59±1.13 7.94±1.72*例数32对照组32时间治疗前治疗后治疗前治疗后喘息气短2.38±0.49 1.25±0.57*#2.41±0.50 1.81±0.59*咳声重浊2.50±0.51 1.38±0.61*#2.47±0.51 1.72±0.63*痰多色白2.06±0.62 1.25±0.62*#2.09±0.59 1.59±0.56*胸中胀闷1.94±0.62 1.09±0.78*#1.91±0.69 1.50±0.80*脘痞纳少1.66±0.48 0.94±0.56*#1.69±0.47 1.31±0.64*

2.3 两组患者治疗前后肺功能指标比较

与本组治疗前比较，两组患者治疗后FEV1、FVC和FEV1/FVC 值均显著升高（P＜0.05）；与对照组治疗后比较，观察组的FEV1和FVC 水平明显升高（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后肺功能指标比较（±s）

表3 两组患者治疗前后肺功能指标比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05；与对照组治疗后比较，#P ＜0.05。

FEV1/FVC（%）53.64±8.49 63.45±18.74*53.93±10.05 61.99±15.85*组别观察组例数32对照组32时间治疗前治疗后治疗前治疗后FEV1（L）1.12±0.16 1.78±0.46*#1.13±0.17 1.57±0.35*FVC（L）2.10±0.14 2.84±0.30*#2.11±0.17 2.56±0.23*

2.4 两组患者治疗前后炎症因子水平比较

与本组治疗前比较，两组患者治疗后IL-6、IL-8和TNF-α 水平均显著降低（P＜0.05）；与对照组治疗后比较，观察组IL-6、IL-8 和TNF-α 水平均显著降低（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗前后炎症因子水平比较（±s）

表4 两组患者治疗前后炎症因子水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05；与对照组治疗后比较，#P ＜0.05。

TNF-α（ug/L）36.25±10.62 18.16±4.97*#33.94±8.48 21.37±5.15*组别观察组例数32对照组32时间治疗前治疗后治疗前治疗后IL-6（ng/L）363.95±30.58 125.49±21.08*#361.77±36.84 149.19±17.11*IL-8（ng/L）27.71±5.04 14.59±4.59*#27.24±5.11 20.56±3.45*

2.5 两组患者治疗前后BODE指数比较

与本组治疗前比较，两组患者治疗后BODE 指数均显著降低（P＜0.05）；与对照组比较，观察组治疗后BODE 指数评分明显降低（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者治疗前后BODE指数比较（±s，分）

表5 两组患者治疗前后BODE指数比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05；与对照组治疗后比较，#P ＜0.05。

组别观察组BODE指数5.28±1.25 2.81±0.93*#5.31±1.18 3.26±1.68*例数32对照组32时间治疗前治疗后治疗前治疗后BMI指数（B）0.47±0.51 0.41±0.50 0.34±0.48 0.53±0.51气流阻塞程度指数（O）1.28±0.58 0.91±0.78*1.25±0.67 0.88±0.79*呼吸困难指数（D）1.47±0.84 0.81±0.82*#1.53±0.72 1.13±0.79*运动能力指数（E）2.06±0.62 0.69±0.82*#2.19±0.74 1.03±0.82*

2.6 两组患者不良反应发生情况比较

两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.18，P＞0.05）。见表6。

3 讨论

据统计，我国现有COPD 患者近1 亿人，占全球COPD患者的1/5，预计到2024年，国内COPD患者人数将达 到1.1 亿左右［11］。根据WHO 预测，至2030年COPD 将成为全世界第3 位主要病死因素，远超过肺癌［12］。COPD属于不可逆的慢性疾病，临床常通过吸氧、使用支气管扩张剂和抗生素等治疗方式，延缓患者的病情进展，避免发生急性加重［13］。研究表明，吸烟、空气污染、吸入变应原、气温变化等理化因素以及稳定期治疗不规范或中断都属于AECOPD的危险因素。中医学认为，COPD病变部位主要在肺，由于疾病日久，或迁延失治，肺气郁阻，气道滞塞不利，伤及脾脏，脾虚不能运化水湿，造成水湿聚集体内，久之形成痰湿，最终致肺、脾、肾、心俱损。本虚标实是COPD 的基本病机，而AECOPD 的表现早期以痰浊为主，渐而痰瘀并重，后期痰瘀壅盛，正气虚衰，虚实夹杂［14］。故治疗AECOPD 应以化痰降气、健脾益肺为法，从而改善临床症状［6］。本研究结果提示，观察组治疗4周后的中医症状评分和临床总有效率均优于对照组，说明在常规西医治疗基础上服用加味温胆汤可明显减轻AECOPD患者的喘息气短［15］、咳声重浊、痰多色白、胸中胀闷以及脘痞纳少等症状，疗效确切。

温胆汤由南宋陈无择在《集验方》的基础上加入茯苓、大枣，收录于《三因极一病证方论》中，系中医经典化痰名方，主治胆胃不和、痰热内扰之证［16］。方中法半夏燥湿化痰，为君药；竹茹性寒，清热化痰而不伤中阳，为臣药；佐以陈皮、枳实理气行滞，二者相合，一温一凉，共助理气化痰之效，协茯苓祛湿健脾和胃、宁心安神；葛根生津止渴、升阳止泻，丹参活血祛瘀、清心除烦，大枣、生姜、甘草滋补中气，促进脾胃运化，调和诸药。胸闷胸疼者加石菖蒲、郁金开窍豁痰、行气解郁、豁痰利气以开痹；体质偏热者加胆南星、瓜蒌清热化痰、宣肺降逆；体质偏寒者加生姜散寒开痰、温肺止咳。全方不寒不燥，以调畅全身气机，共奏祛湿化痰、温阳行气、和胃利胆之功。现代药理学研究发现，半夏中的有效成分能通过抑制咳嗽中枢起到镇咳作用［17］；竹茹、枳实、丹参中的有效成分能通过抑制脂氧化酶起到抗炎、抑菌作用；陈皮挥发油具有刺激性被动祛痰作用，使痰液易咯出；茯苓多糖、葛根多糖具有增强免疫功能的作用，可以提高机体免疫力。多重因素共同发挥效用，以达到治疗目的。

本研究采用肺功能指标和BODE 指数评估患者病情状况，结果显示观察组治疗后的FEV1、FVC 和FEV1/FVC 比值及BODE 指数均显著优于对照组，提示联合加味温胆汤治疗AECOPD，可以明显地改善患者肺功能，缓解急性加重期症状。

研究表明，COPD 发病机制复杂，涉及气道炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、铁离子代谢和基因多态性等因素，其中气道炎症是导致COPD 急性加重的核心因素［18-19］。TNF-α、IL-6、IL-8 是临床判定机体炎症情况的重要指标［20］。IL-6、IL-8 主要参与肺损伤时的过度反应，通过促进炎症细胞黏附、游走和浸润，形成长期的慢性气道炎症，致使肺功能下降。TNF-α属于刺激急性期反应的促炎细胞因子，会刺激气道黏液过度分泌，加速气道炎症进程，导致肺损伤加重。在炎症、感染刺激下，TNF-α、IL-6、IL-8 水平会明显升高［21］。本研究中，观察组治疗4周后的IL-6、IL-8、TNF-α水平均较对照组显著降低，提示加味温胆汤能显著抑制细胞炎症因子TNF-α、IL-6 和IL-8 的表达。分析原因可能是方中的生物碱等有效成分可通过松弛气管平滑肌，调整氧化/抗氧化系统在肺组织中的平衡，减轻氧自由基氧化损害肺组织结构的程度，进而减少炎症因子的产生，减低其对肺部的损害［22］。此外，两组治疗后的不良反应发生率差异无统计学意义，说明加味温胆汤的安全性较好。

综上所述，在常规治疗的基础上联合加味温胆汤治疗痰湿蕴肺型AECOPD 患者可改善肺功能指标，降低IL-6、IL-8、TNF-α 水平，提高BODE 指数，且安全性较好。