肺泡一氧化氮对哮喘患者小气道功能障碍的评估作用

范龙梅，张明月，韩国敬，汪建新

1 北京市羊坊店医院 内科，北京 100036；2 解放军总医院一中心 呼吸与危重症科，北京 100853

哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，炎症涉及近端大气道和外周小气道[1]。50% ~ 60%哮喘患者存在小气道功能障碍[2]。对小气道功能障碍的评估，在哮喘早期诊断、疾病控制及恶化风险管理方面至关重要[3]。近年来肺泡一氧化氮(concentration of alveolar nitric oxide，CaNO)作为哮喘外周气道/肺泡区域的小气道炎症指标，受到越来越多的关注[4]。外周小气道炎症指标对小气道功能障碍的评估作用目前研究不多。本文旨在探讨哮喘患者CaNO对小气道功能障碍的诊断价值及与小气道功能指标的相关关系。

资料与方法

1研究对象 回顾分析2019年3 - 11月就诊于解放军总医院第一医学中心呼吸科门诊的哮喘患者。

纳入标准：1)符合支气管哮喘防治指南(2020年版)中所制定的相关诊断标准[5]；2)小气道功能障碍诊断标准符合《常规肺功能检查基层指南(2018年)》相关规定[6]，用力呼气50%肺活量的瞬间流量(FEF50%)、用力呼气75%肺活量的瞬间流量(FEF75%)、最大呼气中期流量(MMEF%)三项中任意两项＜65%预计值，可判断为小气道功能障碍。

排除标准：1)影像学检查有明确感染及其他明显异常表现；2)检查前4周内曾接受糖皮质激素治疗；3)合并慢阻肺、肺癌、肺间质病等其他呼吸系统疾病；4)其他器官严重疾病；5)妊娠、哺乳期女性；6)资料不完整。

2方 法 观 测 指 标：记 录 受 试 者 的 肺 功 能 参数、呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)值、CaNO值。肺功能参数包括第1秒用力呼气容积预计值占比(FEV1%pred)、第1秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(FEV1/FVC%)以及小气道功能指标用力呼气50%肺活量的瞬间流量预计值占比(FEF50%pred)、用力呼气75%肺活量的瞬间流量预计值占比(FEF75%pred)、最大呼气中期流量预计值占比(MMEF%pred)。分组设计：依据受试者是否有小气道功能障碍，分为小气道功能障碍组(25例)和无小气道功能障碍组(30例)，对比上述指标差异，并绘制ROC曲线，评估诊断价值和CaNO与小气道功能指标、FeNO的相关关系。

3统 计 学 方 法 用SPSS21.0统 计 软 件 进 行 分析。计数资料以例数表达，采用χ2检验，符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验(或校正t检验)。不符合正态分布的数据以Md(IQR)表达，采用秩和检验。以受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve，ROC)下面积分析CaNO、FeNO对哮喘患者小气道功能障碍的诊断价值，两指标联合诊断应用，采用Log(P)方式，即用二分类logistic回归得出预测模型，继而绘制ROC曲线并分析诊断价值。采用Pearson秩相关分析CaNO与小气道功能指标、FeNO的相关性，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1两组基线及临床特征比较 小气道功能障碍

组25例，男性15例、女性10例，年龄18 ~ 70(44.84±14.34)岁；无小气道功能障碍组30例，男性16例、女性14例，年龄20 ~ 60(38.60±10.68)岁。两组性别、年龄、体质量指数、吸烟史差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组患者临床特征比较Tab. 1 Comparison of clinical features between the two groups

2两组CaNO、FeNO及肺功能比较 小气道功能障碍组CaNO、FeNO高于无小气道功能障碍组(P＜0.05)。小气道功能障碍组肺功能指标FEV1%pred、FEV1/FVC%、FEF50%pred、FEF75%pred和MMEF%pred均显著低于无小气道功能障碍组(P＜0.05)。见表2。

表2 两组CaNO、FeNO及肺功能比较Tab. 2 Comparison of CaNO, FeNO and lung function between the two groups

3ROC曲线分析CaNO、FeNO对小气道功能障碍的评估价值 进一步探讨CaNO、FeNO两指标单独及联合应用对小气道功能障碍的评估价值：以小气道功能障碍组为阳性样本(n=25)，以无小气道功能障碍组为阴性样本(n=30)，建立ROC预测分析模型。1)单独应用：以SPSS软件拟合之ROC曲线读取约登指数最大值点，对应计算理论阈值和各项参数。并按实测样本计算敏感度、特异度、准确性。2)联合应用(LogP模式)：联合应用采用LogP模式，即以回归预测模型所获Log(P/1-P)(联 合 虚 拟 指 标/概 率)=-0.038 + 0.447 ×CaNO + 0.196 × FeNO，作 为 预 测 指 标，进 行ROC分析。分析结果显示，CaNO、FeNO两指标单独及联合应用时ROC-AUC(0.95CI)分别为0.707(0.413 ~ 0.984)、0.674(0.364 ~ 0.971)、0.787(0.619 ~ 0.928)，其中联合应用诊断效能升高，AUC及敏感度均较各单独应用指标有一定提升。见表3和图1。

表3 CaNO、FeNO单独及联合对小气道功能障碍的评估价值Tab. 3 Evaluation value of CaNO or FeNO alone and in combination for small airway dysfunction

图1 CaNO、FeNO单独及联合诊断小气道功能障碍的ROC曲线Fig.1 ROC curve of CaNO or FeNO alone and in combination for diagnosis of small airway dysfunction

4CaNO与小气道功能指标及FeNO相关性分析CaNO与FEF50%pred(r=-0.432，P=0.001)、FEF75%pred(r=-0.457，P<0.001)、MMEF%pred(r=-0.463，P<0.001)呈负相关，CaNO与FeNO呈正相关(r=0.490，P<0.001)。见表4。

表4 哮喘患者CaNO与小气道功能指标及FeNO相关性分析Tab. 4 Correlation analysis between CaNO and small airway function indicator and FeNO in the asthmatic patients

讨 论

哮喘的病理生理基础是气道慢性炎症，炎症引起气道高反应性和气道重塑，导致肺功能异常。哮喘炎症涉及近端大气道和外周小气道[1]。过去受小气道检测技术困难局限，哮喘的研究重点大多集中在大气道上。因此，尽管小气道仍然是哮喘的一个重要方面，但它经常被忽视。随着检测技术的发展，越来越多的研究在阐明外周小气道在哮喘中的作用[7]。小气道功能障碍与夜间哮喘有关，与更严重的支气管高反应性、更差的哮喘控制和更多的恶化有关[8-10]。外周小气道定义为气管-支气管树第7或第8分支远端且管腔直径小于2 mm的气道，外周小气道占肺总体积的98.8%(约4 500 mL)[11]。可用于评估小气道功能的技术包括肺活量测定法、脉冲示波法(IOS)、成像等[12]。肺活量测定已广泛应用于临床实践，在肺活量测定参数中FEF50%pred、FEF75%pred和MMEF%pred已被用于反映小气道功能障碍[6,13]。Yi等[14]研究发现有小气道功能障碍患者大气道功能较差，FEV1%、FEV1/FVC%水平较低，本研究也证实小气道功能障碍组FEV1%、FEV1/FVC%明显低于无小气道功能障碍组(P＜0.05)。Siroux等[15]研究表明，当FEV1正常时，MMEF%降低与儿童哮喘的长期持续存在，以及哮喘部分控制/未控制和哮喘急性发作的高风险显著相关。患有轻度、稳定哮喘的患者不会表现出肺功能异常，尽管外周小气道炎症可能导致治疗不足并可能导致气道重塑[16]。可见外周小气道炎症及功能异常检测在哮喘“未来风险”管理中至关重要。

近年来，无创气道炎症检测技术的深入开展，极大地推动了气道炎症的研究水平，使得FeNO组分的研究受到关注。气道在炎症情况下诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)表达增加，气道上皮产生的NO也明显增多[17]。不同呼气流速下测定的一氧化氮代表不同位置来源，FeNO是在50 mL/s流量下测得的一氧化氮值，是代表气管、支气管为主的大气道炎症指标；CaNO是利用低、中、高流量呼出的一氧化氮值，通过二室模型计算出的CaNO浓度，是代表肺泡或腺泡区的外周小气道炎症指标[4]。Zinellu等[18]在综述中阐明与小气道功能障碍相关的夜间哮喘、难治性哮喘、哮喘控制不佳及频繁加重患者均测得CaNO升高。Sato等[19]报道在未接受激素治疗的哮喘患者中，CaNO水平与气道远端诱导型一氧化氮合成酶RNA(iNOSmRNA)呈正相关。Lázár等[20]研究表明哮喘患者CaNO明显升高，并与MMEF显著负相关。陈文丽等[21]研究显示，哮喘患者CaNO、FeNO明显升高，并且CaNO与小气道指标FEF50%、FEF75%和MMEF%呈负相关。本研究进一步根据哮喘患者是否有小气道功能障碍进行分组，发现有小气道功能障碍患者的CaNO、FeNO明显高于无小气道功能障碍患者(P＜0.05)。本研究绘制CaNO诊断小气道功能障碍ROC曲线下面积为0.707(95%CI：0.413 ~ 0.984，P＜0.05)，最佳截断值为5.70 × 109mol/L，对应的敏感度为60.0%、特异性为76.7%。FeNO对小气道功能障碍也有诊断价值，但诊断效能相对较低，曲线下面积相较CaNO低，为0.674(95%CI：0.364 ~ 0.971，P＜0.05)。目前CaNO对小气道功能障碍诊断效能的研究不多，姜红宇[22]的研究显示出与本研究相似的诊断效能。

小气道炎症性改变、纤维组织形成、管腔黏液栓形成，导致小气道功能改变。常规肺功能评估小气道功能指标容易受到肺容积及流量容积环变化的影响，出现检测结果多变的可能，需要患者积极主动配合[23]。本研究结果显示CaNO作为小气道炎症指标，对小气道功能障碍有诊断价值，为小气道功能障碍评估提供了新思路，但因其诊断的敏感度和特异性都相对较低，作为小气道功能障碍的检测手段尚有待商榷。

本研究中，CaNO与小气道功能指标FEF50%、FEF75%、MMEF%存在弱相关性。Zeng等[24]的研究中哮喘患者CaNO与FEF75%、MMEF%具有与本研究相似强度的相关性。王德兵[25]的研究中CaNO与FEF75%也有相似强度的相关性。然而，许重英等[26]研究显示CaNO与FEF75%、MMEF%无相关性，但与其治疗前后的改变量呈正相关。到目前为止，哮喘患者CaNO与小气道功能指标的相关性研究不多，结果仍存在争议，各研究结果差异可能与纳入排除标准不同有关，并且严重的气流阻塞也会影响检测结果，未来仍需大规模多层次前瞻性研究证实。

总之，CaNO对小气道功能障碍有诊断价值，CaNO联合FeNO时诊断效能提升。对CaNO的监测有助于避免临床医生低估哮喘中的小气道功能障碍，但因其诊断的敏感度和特异性都相对较低，作为小气道功能障碍的检测手段尚有待商榷。