利拉鲁肽联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征患者糖脂代谢紊乱及生殖功能异常

郑 亮，黎淑贞，林小玲

(江门市中心医院内分泌科，广东 江门 529000)

多囊卵巢综合征(PCOS)是临床多发性分泌紊乱疾病，一般指具有不孕、肥胖、多毛、无排卵、闭经、月经紊乱及双侧卵巢增大呈囊性改变的疾病。 PCOS是无排卵性不孕症主要危险因素，好发于育龄期女性，对患者生存质量、身心健康等均造成严重影响[1]。PCOS不仅存在生殖障碍，多伴有糖脂代谢紊乱及胰岛素抵抗(IR)。因此治疗PCOS的主要方法是改善糖脂代谢紊乱、减轻体重及胰岛素抵抗。药物治疗、生活调理是临床主要干预措施，其治疗药物较多，不同药物作用机制、治疗效果等存在差异。其中传统药物二甲双胍已证实在改善PCOS患者的生育能力及糖脂代谢方面具有明显疗效[2]。利拉鲁肽是治疗2型糖尿病的新型药物，具有减重、改善IR、降低血糖的治疗效果。近年来临床医生开始尝试将利拉鲁肽应用于PCOS患者的治疗。本研究即纳入150例PCOS患者做观察，分析二甲双胍联合利拉鲁肽的治疗作用。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2018年5月～2020年12月本院收治的150例PCOS患者，随机抽签分为两组，各75例。对照组中，年龄21～35岁，平均(28.50±4.11)岁，病程1～7年，平均(4.23±1.20)年。研究组中，年龄20～36岁，平均(27.68±3.59)岁，病程1～8年，平均(4.25±1.18)年。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：①符合“鹿特丹标准”中PCOS相关诊断标准[3]，且有生育要求；②体重指数(BMI)≥24 kg/m2；③18岁≤年龄≤38岁；④男方无严重不育症；⑤对研究知情同意。排除标准：①入组前3个月内有降糖、降压、激素类药物使用史或手术者；②合并严重器质性疾病；③合并其他影响生育、激素水平疾病；④过敏体质；⑤依从性差、失访。

1.2方法：两组接受相同生活干预，如饮食指导、运动指导等。治疗期间采取工具避孕。研究组给予二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023371)联合利拉鲁肽[诺和诺德(中国)制药有限公司，国药准字J20160037]治疗，二甲双胍口服，0.5 g/次，3次/d，利拉鲁肽皮下注射，1次/d，首次0.6 mg，治疗1周后根据患者病情调整至1.2 mg，最大剂量为1.8 mg/d。对照组仅给予二甲双胍治疗，方法与研究组相同。

1.3观察指标：①检测生殖内分泌指标：黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、 抗苗勒氏管激素(AMH)、睾酮(T)。②检测两组血糖、血脂水平：空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹胰岛素(FINS)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG )、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。③测量对比两组治疗前后BMI水平，记录两组不良反应情况，如恶心、呕吐、腹泻等。④停药后随访半年，记录两组患者早胚死亡、正常排卵、建立月经周期、妊娠率。

2 结果

2.1两组生殖内分泌指标比较：结果分析，研究组患者E2、T、FSH、LH、AMH等指标治疗前与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组各指标均明显下降，与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗24周后研究组患者E2、T、FSH、LH、AMH均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前、后生殖内分泌比较

2.2两组糖脂代谢比较：分析显示，两组FPG、2 hPG、FINS、HbAlc、HDL-C、TC、LDL-C、TG、HOMA-IR等指标治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗24周后两组患者HDL-C水平均升高，其余指标均明显降低，与组内治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗24周后研究组患者HDL-C水平高于对照组，其余指标显著低于对照组，显著差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者糖脂代谢水平比较

2.3两组受孕情况比较：随访半年统计，研究组正常排卵率78.67%、建立月经周期率86.67%、妊娠率42.67%，均高于对照组的50.67%、60.00%、21.33%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组受孕情况比较[n(%)，n=75]

2.4两组BMI与不良反应比较：结果显示，研究组患者治疗后BMI指标显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组BMI与不良反应比较

3 讨论

PCOS是一种临床表现多态性、致病多因性的内分泌综合征，下丘脑促性腺激素释放激素过度分泌是其主要病理改变，引起垂体分泌LH水平显著增加，对卵泡膜细胞起到增强效果，大量分泌雄激素，诱发患者出现高雄激素血症[4-5]。PCOS患者多伴有高胰岛素血症、IR，可增强促性腺激素释放激素反应，亢进LH分泌，胰岛素与外周循环系统中雄激素水平呈正相关，导致机体内分泌紊乱，诱发一系列症状[6]。

目前，在PCOS治疗过程中，降低体重及改善IR是重要的治疗目标之一。虽然运动和节食对体重的控制十分有效，但对于大部分PCOS患者来说，这并不是一个能长期坚持的选择。临床对PCOS主要使用药物治疗，其治疗关键在于减轻IR、降低雄激素水平[7]。二甲双胍是常用药物，其可改善PCOS患者的月经周期，降低FINS水平及体内雄激素水平，改善糖代谢，但对于部分PCOS患者治疗效果不佳。因此，本研究在二甲双胍基础上联合应用利拉鲁肽进行治疗。本研究结果说明，联合二甲双胍联合利拉鲁肽治疗PCOS效果比单用二甲双胍显著，能进一步改善机体糖脂代谢、减轻体重、改善IR及生殖内分泌水平。利拉鲁肽是治疗糖尿病的新型靶点药物，其属于长效胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物，用药后其作用机制是使胃排空延缓、对高血糖素分泌进行抑制，同时可通过抑制下丘脑摄食中枢对患者食欲起到抑制效果，降低患者食物摄入量，达到控制血糖、减轻体重、降低血脂的目的。二甲双胍属于双胍类降糖药，有助于对分解糖原、葡萄糖原异生起到抑制作用，并对外周组织利用、摄取葡萄糖进行增强，发挥调控血糖效果。两种药物联合治疗，可有效调节、控制患者血糖、血脂水平；同时有助于强化外周组织度胰岛素敏感性，抑制机体分泌雌激素，减轻IR调节机体生殖内分泌指标，达到治疗目的[8-9]。同时，两组不良反应比较结果证实联合用药安全性良好。停药后随访半年显示，联合用药有助于改善患者受孕情况，效果更佳。

综上所述，对PCOS患者应用二甲双胍联合利拉鲁肽治疗，调节机体血糖、血脂、BMI与生殖内分泌指标效果更佳，改善患者妊娠结果，临床应用价值较高。