高血压患者使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物的药物经济学系统评价

张增红 嵇志凤 揭 琼

高血压作为一种慢性疾病，全球患病率及致残率较高、疾病负担较重，是心脑血管疾病发生和死亡最重要的危险因素[1]。据世界卫生组织统计，全球1/3成人患高血压，流行态势严重，主要的并发症如心肌梗死、卒中和慢性肾病等致残和致死率高，严重消耗医疗卫生和社会资源，给家庭和社会均造成了沉重的负担，是我国乃至全球居民的重大公共卫生问题[2]。

目前，药物是控制高血压的最主要治疗方式，但一般需要终身服用降压药物，因此降压药物的安全性、有效性、经济性，很大程度上影响着患者的依从性和治疗成败。药物经济学是经济学在医药卫生领域的应用，应用经济学、流行病学和决策学等多学科研究方法，通过识别、测量和比较成本及健康结果分析不同药物或治疗方案之间的经济性[3-4]。针对降压药物进行药物经济学评价，可为临床选择降压药物及资源配置提供科学依据，进一步促进合理用药。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱreceptor blocker, ARB）作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统，是高血压初始治疗一线药物，具有较好的降压效果，且无血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI）的干咳和血管性水肿不良反应，高血压患者依从性相对更高，已在临床广泛应用[5-6]。临床上常用的ARB有氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦和奥美沙坦。随着医疗技术的不断完善，不仅需要有效治疗高血压药物，还需要确保治疗具有成本-效益的降压药物。近年来，国内外相关学者针对临床常用的ARB类药物在降压方面的经济学评价做了相关研究，分析其经济性，但资料较分散。本研究系统性检索相关研究，回顾和综述国内外已发表的临床常用ARB类药物治疗原发性高血压的经济学评价，了解治疗高血压的ARB类药物经济学评价的研究情况，重点关注该类研究的方法和结论，为我国ARB类药物的临床合理用药和医疗决策提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

诊断为原发性高血压且年龄大于18岁的患者。纳入标准：对使用ARB类降压药物的原发性高血压患者所做的成本-效果、成本-效用、成本-效益或最小成本分析经济学评价研究。排除标准：1）重复文献；2）综述、新闻等；3）获取信息不全的文献如会议摘要等；4）仅为成本核算的文献；5）非中文、英文文献；6）涉及不同降压药类别比较的文献，如ARB与钙离子通道阻滞剂（CCB）之间的比较。

1.2 文献检索策略

检索数据库：检索国内外文献数据库，国内中文数据库包括中国期刊全文数据库和万方数据知识服务平台；英文数据库包括PubMed和Web of Science。

检索词：中文检索词以“沙坦”分别与成本-效用、成本-效益、成本-效果、最小成本、药物经济学、经济学组合进行检索；英文检索词以hypertension、olmesartan、telmisartan、candesartan、irbesartan、valsartan、costlosartan、cost、pharmacoeconomics进行检索。

检索时限：建库至2021年3月。同时，从符合文献的相似文献、参考文献中进一步查找符合入选标准的其他相关文献。

1.3 文献筛选与数据提取

由两名研究者通过文献检索策略进行文献检索，首先排除重复文献，再阅读标题和摘要排除明显不相关的文献，进一步阅读全文并结合纳入与排除标准独立筛选出最终文献，仔细阅读筛选出的文献并提取文献数据。对筛选的文献和提取的数据交叉核对，若有分歧则讨论解决。提取的数据资料主要包括文献题目、作者、发表年份、评价方法与时限、研究角度、成本、健康结局等相关数据。

1.4 文献质量评估

采用国际药物经济学与产出研究学会（ISPOR）发布的卫生经济学评价报告标准共识（consolidated health economic evaluation reporting standards,CHEERS）量表[7-8]作为文献质量的评估标准。CHEERS量表对文章标题、摘要、前言、方法、结果、讨论以及相应亚组共24个项目进行评价，若符合标准则评价为“是”，不符合标准则评价为“否”。最终计算评价为“是”的项目数占总项目数的比例。根据占比值将文献质量分为高质量（75%～100%）、一般质量（50%～74%）和低质量（0%～49%）3个等级。

1.5 数据合成与分析

目前药物经济学研究尚缺乏定量合成的方法来进行系统评价分析，同时Cochrane手册和CRD指南也推荐对纳入的药物经济学研究结果进行描述性总结，非定量合并分析[9-10]。故本研究采用定性描述方法，对纳入的文献结果进行定性分析和总结。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

检索数据库后，得到文献745篇，其中中国期刊全文数据库216篇、万方数据知识服务平台287篇、Pubmed 215篇和web of science 27篇；排除重复文献308篇，阅读标题和摘要筛选后剩余94篇；精读全文复筛共剔除75篇文献，最终筛选出文献19篇。见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的基本特征与质量评估

最终纳入定性分析的19篇文献中，15篇为中文文献，4篇为英文文献（美国1篇、英国1篇、荷兰1篇、瑞典1篇）。中文文献除了一篇为高质量文献（CHEERS评估结果为75.0%），其他均为低质量文献（CHEERS评估结果为30%～50.8%）；英文文献质量均较好，3篇为高质量文献（CHEERS评估结果为79.2%～95.8%），1篇为一般质量文献（CHEERS评估结果为70.8%）。见表1。

表1 纳入高血压患者使用ARB类药物的药物经济学系统评价研究的基本特征

2.3 纳入研究的经济学评价结果

2.3.1 多种ARB与奥美沙坦 Boersma等[11]基于已发表的临床试验，采用Framingham模型从荷兰卫生保健体系角度评估奥美沙坦、氯沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦治疗高血压的成本-效果。与厄贝沙坦、氯沙坦和缬沙坦相比，奥美沙坦降压效果更显著，能避免更多的心血管事件。每避免一个心血管事件，奥美沙坦、氯沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦平均成本分别为39 100、77 100、70 700和50 900欧元，在荷兰卫生保健体系角度下，奥美沙坦被认为最具成本-效果，最经济。Miller等[12]基于美国大型健康计划的病历和理赔数据，采用决策树模型从美国管理式医疗体系角度评估奥美沙坦、氯沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦实现美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告（JNC7）血压控制目标的成本-效果。在实现该目标下，奥美沙坦、氯沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦平均降压成本分别为2 704、3 291、3 577和4 325美元。奥美沙坦被认为在实现JNC7血压控制目标方面效果最好，成本最低，最具成本-效果优势。Belsey[13]采用决策树模型从英国国民健康服务体系角度比较奥美沙坦和坎地沙坦治疗高血压的成本-效果。以收缩压150 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）为血压达标标准，奥美沙坦组患者12个月内的达标率为94.3%，坎地沙坦组为89.0%；奥美沙坦和坎地沙坦达标平均成本分别为171.36和189.91英镑；若以140/90 mmHg血压值标准衡量，结果仍保持稳定。在英国国民健康服务体系角度下，虽然奥美沙坦价格高于坎地沙坦，但其降压效果显著，实现血压达标总成本相对更低，奥美沙坦被认为更经济。

基于以上，多种ARB（氯沙坦/缬沙坦/厄贝沙坦/坎地沙坦）与奥美沙坦比较，奥美沙坦疗效好且可降低医疗保健的总成本，被认为具有成本-效果优势。

2.3.2 多种ARB与坎地沙坦 Granström等[14]基于临床注册研究和已公布的数据，采用Markov模型从瑞典卫生保健体系角度研究坎地沙坦和氯沙坦治疗高血压的成本-效用。研究表明与氯沙坦相比，女性方面，坎地沙坦多获得0.053 QALYs（质量调整生命年），且成本少花费约4 692瑞典克朗；男性方面，坎地沙坦多获得0.057 QALYs，且成本少花费约4 259瑞典克朗。在瑞典卫生保健体系角度下，坎地沙坦比氯沙坦在高血压治疗中效用高且成本低，具有绝对优势。

国内研究，沈荣生和蒋剑平[23]对轻中度高血压患者使用替米沙坦、坎地沙坦和厄贝沙坦8周进行成本-效果研究，三者成本-效果比分别为2.02、1.74和2.93，坎地沙坦成本-效果比最佳，被认为是最优治疗方案。刘敏婕[25]对轻中度高血压患者使用坎地沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦和缬沙坦12周进行成本-效果研究，上述5种药物成本-效果比分别为2.0、5.2、2.2、7.3和5.8。结果显示坎地沙坦的成本-效果比最小，且不良反应发生率最低，为最优选药物。李卿慧等[28]对轻中度高血压患者使用坎地沙坦和厄贝沙坦6周进行成本-效果研究，结果坎地沙坦与厄贝沙坦成本-效果比分别为1.11和2.40，坎地沙坦更具成本-效果优势。刘利勤等[29]采用Markov模型从全社会角度分析坎地沙坦、替米沙坦和厄贝沙坦成本-效用，结果坎地沙坦成本最高但效果最低，处于绝对劣势，厄贝沙坦与替米沙坦的增量成本-效果比（ICER）为5 799.67元/QALY。与替米沙坦比，在阈值为49 992元/QALY时，厄贝沙坦具有明显经济学优势；而与替米沙坦和厄贝沙坦两者相比，坎地沙坦均不具有经济性。

以上研究表明坎地沙坦与氯沙坦、厄贝沙坦和替米沙坦比较，对短期的降压临床有效率进行成本-效果分析显示坎地沙坦更具成本-效果优势。

2.3.3 多种ARB与替米沙坦 吴瀛达和鲍仕慧[16]对轻中度高血压患者使用替米沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦和氯沙坦4周进行成本-效果比较，替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦和缬沙坦的成本-效果比分别为7.74、9.51、7.91和8.07，替米沙坦更经济，为较优药物。黄世翠[18]对轻中度高血压患者使用替米沙坦、厄贝沙坦和缬沙坦8周进行成本-效果研究，三者成本-效果比分别为7.74、7.91和8.07，替米沙坦成本-效果比最小，为较优药物。金友国[21]对轻中度高血压患者使用替米沙坦、厄贝沙坦和氯沙坦8周进行成本-效果研究。氯沙坦、厄贝沙坦和替米沙坦4周降压成本分别为195.60、160.80和174.40元。氯沙坦、厄贝沙坦和替米沙坦4周降压疗效差异无统计学意义，但厄贝沙坦降压成本最低，为优选方案。廖勇等[22]对轻中度高血压患者使用替米沙坦、厄贝沙坦和缬沙坦8周进行成本-效果分析，成本-效果比分别为7.74、7.91和8.07，替米沙坦成本-效果比最小，为较优药物。蔺娟和李浩[24]对轻度高血压患者使用替米沙坦、厄贝沙坦和缬沙坦8周进行成本-效果比较，成本-效果比分别为1.27、2.14和1.30。替米沙坦、厄贝沙坦和缬沙坦中，替米沙坦成本-效果比最低，可能更具经济性。潘开瑞[26]对轻中度高血压患者使用替米沙坦和缬沙坦8周进行最小成本研究。两者降压疗效无差异，治疗费用分别为1 076.04和1 324.24元。研究结果表明替米沙坦费用更低，从经济学角度分析替米沙坦更具优势。刘涛[27]对轻中度高血压患者使用替米沙坦、厄贝沙坦和缬沙坦8周进行成本-效果比较，其成本-效果比分别为7.74、7.91和8.07，替米沙坦最为经济高效。

上述共7篇文献研究了替米沙坦治疗高血压的经济性，均为中文文献。替米沙坦与其他ARB比较，6篇文献表明替米沙坦具有成本-效果优势，仅1篇为厄贝沙坦较替米沙坦经济，但上述均为低质量文献。

2.3.4 厄贝沙坦与缬沙坦、氯沙坦 张丽华和韩奇[15]对轻中度高血压患者使用缬沙坦、厄贝沙坦和氯沙坦4周进行成本-效果研究，氯沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦成本-效果比分别为12.29、11.95和10.71。上述3种药物，其中厄贝沙坦费用、成本-效果比和ICER均最低，为优选方案。古丽巴哈和再吐娜[17]对轻中度高血压患者使用缬沙坦和厄贝沙坦4周进行成本-效果研究，缬沙坦和厄贝沙坦的成本-效果比分别为2.68和1.99。缬沙坦和厄贝沙坦治疗效果差异无统计学意义，厄贝沙坦费用更低，其更经济，敏感性分析也说明了结果的可靠性。金力薇[19]对轻中度高血压患者使用缬沙坦和氯沙坦12周进行成本-效果比较，缬沙坦和氯沙坦的成本-效果比分别为8.11和7.31。与缬沙坦相比，氯沙坦成本-效果比更低，更经济。郭尧民[20]对轻中度高血压患者使用缬沙坦、厄贝沙坦和氯沙坦8周进行成本-效果比较，厄贝沙坦、氯沙坦和缬沙坦的成本-效果比分别为7.93、8.64和7.60。厄贝沙坦、氯沙坦和缬沙坦中，缬沙坦成本-效果比最小，为较理想药物。上述研究主要表明厄贝沙坦相比缬沙坦，可能更具成本-效果优势；其次，与氯沙坦比较，缬沙坦更具成本-效果优势，但均为低质量文献。

在纳入的19篇药物经济学评价研究中，4篇研究角度为国家卫生系统[11-14]，1篇研究角度为全社会角度[29]。

3 讨论

3.1 评价方法和敏感性分析

高血压属慢性疾病，以降压有效率为产出指标的短期成本-效果分析虽可以说明一定的经济学问题，但并不能有效测量该疾病降压治疗方案的真正经济效益。高血压最终治疗目的体现在降低患者心血管事件的发生和死亡两个指标上。对于患者和相关卫生决策部门而言，通过服用降压药物治疗能降低多少心血管事件或挽救多少人生命可能更有价值和意义。因此评价降压药物的经济性不仅仅局限在短期血压控制的产出成本，更多的是评价药物减少血压高带来的心血管事件，从而节约医疗产出成本的经济性[30-31]。但心血管事件的发生需要长期观察，受研究条件和时间跨度长影响，前瞻性数据受到一定限制，因此多采用基于临床研究的模型法进行模拟分析[32-33]。在纳入的19篇文献中，4篇英文文献均采用模型法进行成本-效果或效用分析，包括Framingham模型、决策树模型和Markov模型，模型研究时限最短为9个月，最长为终身。15篇中文文献中，仅一篇文献采用Markov模型法进行成本-效用分析，其他均采用短期降压有效率的产出进行成本-效果分析。对于高血压患者使用ARB类药物经济学评价研究中，中文文献研究数量虽多，但多集中在短期降压有效率产出指标的分析，缺乏长期效果或效用产出指标分析和模型分析法使用，这可能是我国高血压ARB类药物经济学研究评价方法需要提高的方面之一。

敏感性分析对于药物经济学研究结果的可信度至关重要，缺乏敏感性分析的药物经济学评价是不完整的[34]。纳入文献采用模型法分析的研究，均进行了敏感性分析，包括对成本进行的单因素敏感性分析和对效果指标等进行多因素敏感性分析。采用短期降压有效率效果指标的中文文献大部分进行了敏感性分析，少部分未提及，但均仅局限在药品价格上下浮动方面，可能应该加强对其他敏感参数，如医院检查或其他费用及效果的多因素敏感性分析，有助于对分析结果的稳健性进一步判断。

3.2 成本

药物经济学研究的成本包括直接成本、间接成本与隐性成本[4]。本研究纳入分析的19篇文献，研究者均只考虑了直接医疗成本，未考虑间接成本和隐性成本。Miller等[12]研究中成本数据包括门急诊、住院和其他费用（如家庭护理和实验室检查等），数据来自美国一项大型健康计划项目。Belsey[13]研究中成本仅包括处方费用，数据信息来自英国国民健康服务体系药品价目表以及药典。Boersma等[11]和Granström等[14]研究中心血管事件成本数据主要来自发表的文献数据和官方公开数据。刘利勤等[29]研究中的成本信息来自国内相关专项调查的文献研究数据和各省药招网公布数据。其他纳入的中文文献研究一部分文献成本仅涉及药品费用和检查费用，另一部分文献成本仅包括药品费用，上述成本数据信息来源为当地公布的药品价格，还有部分文献未交代成本信息来源，研究质量普遍低。在国内研究中大部分文献只考虑了药品费用和检查费用，最可能原因为该两项费用数据最容易获得，其他成本相对较难进行测量和获取。成本的识别并非所有情况下忽略计算其他成本项目是合理的，该识别范围与研究角度有关，不同的角度对成本的识别不同，但纳入的15篇国内高血压患者使用ARB类药物经济学研究文献，其中仅一篇交代了研究角度[29]。相比之下英文文献考虑的成本组成比国内更广泛，并运用多种方法对难以测量的成本进行拟合。

最后，关于评价结果方面，本研究纳入的3篇中高质量英文文献均表明奥美沙坦较其他ARB类降压药物具成本-效果优势。其次，纳入的1篇高质量英文文献[14]和绝大部分中文文献表明，坎地沙坦相比氯沙坦、厄贝沙坦和替米沙坦，更具成本-效果优势，但其中只有一篇英文文献为高质量文献，其他均为低质量文献。而唯一一篇高质量的中文文献[29]表明与替米沙坦和厄贝沙坦两者相比，坎地沙坦均不具有经济性。这可能与上述的国内文献评价方法选择不一样有关，该研究采用了QALYs效用指标和Markov模型法进行成本-效用分析，其他纳入的国内文献均采用短期的降压有效率进行评价。此外，除奥美沙坦、坎地沙坦外，替米沙坦与其他ARB比较，6篇文献表明替米沙坦具有成本-效果优势，仅1篇为厄贝沙坦较替米沙坦经济[21]，但上述均为低质量文献。基于目前高血压患者使用ARB类药物的经济学评价，奥美沙坦可能更具成本-效果优势，其次可能为坎地沙坦和替米沙坦。国外高血压患者使用ARB类药物的经济学评价相关研究质量偏高，但国内相关研究的质量普遍偏低。国内文献可参考价值有限，在角度确定、成本识别、方法和效果指标选择方面有待提高，为相关决策者提供较可靠的科学判断依据。本研究尚有一定的局限性，纳入来自不同环境中的研究可能存在一定的偏倚，且纳入的国内文献质量均偏低，研究成本中均未包括间接成本和隐性成本，还有待后期进行前瞻性设计以进一步完善此方面的研究。