基于关联规则挖掘治疗心血管疾病常用中药组分药理作用研究❋

巩子汉，刘丽梅，李园白，刘振丽，岳广欣△

(1.中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700；2.中国中医科学院中医药信息研究所，北京 100700)

心血管系统疾病包括心脏和血管疾病，是现代社会严重威胁人类健康、引起死亡的主要疾病[1]。《中国心血管病报告(2019年)》提出，目前我国心血管系统疾病患者人数约2.9亿，且心血管系统疾病居中国人群死亡原因的首位[2]。中医药在临床治疗心血管疾病中应用广泛，并发挥着不可或缺的作用。研究表明，中药在改善心肌能量代谢、改善心功能、提高运动耐量、抗凝、抑制血小板聚集、改善微循环及调节血脂等诸多方面疗效突出[3-6]。关联规则是用来反映一个事物与其他事物之间的相互依存性和关联性的规律，目前已广泛用于生物信息、中医临床信息分析及医疗诊断等方面[7]。故本研究采用关联规则算法，基于中药及组分中药治疗心血管疾病的相关文献分析组分-药理作用之间的规则，筛选关联度较高的组分-药理作用规则，挖掘组分潜在的药理作用，为组分潜在药理作用研究提供前瞻性推断，同时为临床应用组分中药治疗心血管疾病优化配伍提供理论依据。

1 数据来源

本研究以中国中医科学院中医药信息研究所开发的“治疗心血管疾病的方剂-中药-组分信息检索统计系统”为数据源，收集自1995至2020年使用中药配伍与组分配伍治疗心血管疾病的相关文献，检索相关方剂、中药、组分(成分、有效部位)的化学活性、安全、临床信息，确定的关键词为“参麦注射液”“芪参益气方”“丹红注射液”“参附注射液”“复方丹参方”“心血管疾病”“活性信息”“安全信息”“化学信息”及“临床信息”等[7，8]。该数据库共收集相关文献13122篇，涉及中药363种，筛除综述、Meta分析及文摘等类型文献，从药理实验研究、临床对照试验、化学实验研究、多中心研究及随机对照试验等类型文献中寻找组分-药理作用关系。提取关于诊断、治疗、药物配伍、药理作用、药物主要有效组分等多方面的信息，如研究题目、病例数、中医证候、治疗策略和用药等[9]，其中明确提出中药有效组分的药理作用及相关实验研究文献共计3524篇。

2 方法

依据2020版《中华人民共和国药典》《中药学》《疾病和有关健康问题的国际统计分类(ICD-10)》《中药化学》和《中药药理学》对中药名称、疾病名称、组分名称和药理作用名称做数据规范化处理，完成对数据的搜索、整理、记录和预处理(如每行的各字段依次代表编号、方剂名称、中药名称、组分名称等)。利用Excel 2010中数据挖掘模块的关联规则算法，设置参数为每个规则中最低支持为2项，最小规则概率为10%。对数据进行分析，得到治疗心血管疾病的组分-药理作用规则[7]。

3 结果

3.1 组分-药理作用规则

对“治疗心血管疾病的方剂-中药-组分信息检索统计系统”所收集、加工的数据进行关联规则分析，得出每组规则的重要性和置信度，其中重要性数值越大表明关联强度越高。

3.1.1 印证的组分-药理作用规则 规定重要性≥0.4，置信度≥15%，筛选得到治疗心血管疾病的组分-药理作用规则表(见表1)。由表可知，白藜芦醇->抗氧化作用、丹参素->抗血小板凝集作用、抗氧化作用->白藜芦醇、抗血小板凝集作用->丹参素等关系位置靠前，说明治疗心血管疾病的过程中药物发挥抗氧化、抗血小板凝集药理作用的物质基础可能分别是白藜芦醇及丹参素，且白藜芦醇的抗氧化及丹参素的抗血小板凝集作用已有相关文献报道。

表1 组分-药理作用规则表

3.1.2 潜在的组分-药理作用规则 规定重要性≥0.4，置信度≥15%，筛选目前尚未见相关文献报道的组分-药理作用规则，得到治疗心血管疾病的组分-潜在药理作用规则表(见表2)。由表可知，抗动脉粥样硬化作用->芍药苷，丹参酮IIA->扩张冠状动脉作用，芍药苷->抗动脉粥样硬化作用，扩张冠状动脉作用->丹参酮IIA等关系位置靠前，说明治疗心血管疾病的过程中药物发挥抗动脉粥样硬化及扩张冠状动脉作用的物质基础可能分别是芍药苷和丹参酮IIA，同时丹参酮IIA和芍药苷可能分别潜在扩张冠状动脉及抗动脉粥样硬化的药理作用，但尚未见到相关文献报道。

表2 组分-潜在药理作用规则比较

3.2 组分-药理作用规则网络

对“治疗心血管疾病的方剂-中药-组分信息检索统计系统”所收集、加工的数据进行关联规则分析，依据重要性及置信度绘制组分-药理作用规则网络图(见图1)。由图可知，同一组分可能含有多种不同的药理作用，且这些药理作用之间可能会有隐含的相互关系，如三七总皂苷具有抗血小板聚集、抗动脉粥样硬化、抗心肌缺血及保护心肌等多种药理作用，且抗心肌缺血与保护心肌两个药理作用之间可能隐含某种相互关系，而这种关系可能是通过抗血小板凝集的药理作用实现的。同时同一药理作用可能会涉及多个组分，如具有强心药理作用的，成分包含三七总皂苷R1、人参皂苷、人参皂苷Rg1等。

图1 组分-药理作用规则网络图

3.2.1 同一组分包含多种药理作用 分析组分-药理作用规则，建立同一组分的多种药理作用规则表(见表3)。由表可知，同一组分可能含有多种药理作用，如白藜芦醇有抗氧化、抗动脉粥样硬化及抗心肌缺血的药理作用，其抗氧化[10]作用已得到药理实验印证，但抗氧化、抗动脉粥样硬化为其潜在的药理作用，尚需通过药理学实验印证；丹参酮IIA具有降血脂、扩张冠状动脉及抗血小板聚集的药理作用，其降血脂及抗血小板聚集的药理作用已得到药理实验的印证[11-13]，但其扩张冠状动脉硬化为其潜在的药理作用，尚需通过药理学实验印证。

表3 同一组分多种药理作用规则比较

3.2.2 同一药理作用涉及多种组分 分析组分-药理作用规则，建立同一药理作用的多种组分规则表(见表4)。由表可知，同一药理作用可能涉及多种组分，如保护心肌的药理作用可能涉及黄芩苷、人参皂苷、黄芩多糖、胆酸类物质、三七总皂苷及厚朴酚等多种组分，且已有药理实验印证黄芩苷、人参皂苷、三七总皂苷及厚朴酚均具有保护心肌的药理作用，但黄芩多糖、胆酸类物质是否潜在有保护心肌的药理作用，尚需通过药理学实验印证。

表4 同一药理作用的多种组分

4 讨论

中医药被广泛应用于临床治疗心血管疾病且疗效突出，具有改善心肌能量代谢、改善心功能、提高运动耐量、抗凝及抑制血小板聚集等重要作用。“973计划”方剂配伍规律研究项目开展了对于组分中药的研究，同时在组分中药关键技术研究等领域取得重要进展。组分中药是由两个或多个天然有效组分组成的复方，从多味中药成分配伍的角度其属于复方范畴，从中药大多数来源于植物角度其又属于天然药物范畴[14]。本研究采用关联规则算法，挖掘组分的潜在药理作用并筛选并联度较高的组分-药理作用规则，以期为临床用药提供理论依据。

血管内皮对血管起防护及屏障作用，并参与机体免疫调节，一旦发生血管内皮损伤会导致血小板聚集、血管收缩形成微血栓[15]，同时血管内皮功能减退是动脉粥样硬化早期病变最敏感的指标[16]。研究表明[17]，赤芍、白芍均能通过调节一氧化氮(nitric oxide，NO)和内皮素-1(Endothelin-1，ET-1)的异常分泌进而发挥保护血管内皮的功能，且芍药苷为其有效部位，故推断芍药苷潜在调节动脉粥样硬化的药理作用；亦有研究表明[18]，白芍总苷可降低高血脂大鼠血浆中甘油三酯、总胆固醇浓度及低密度脂蛋白胆固醇浓度，升高低密度脂蛋白胆固醇浓度，同时芍药苷又为白芍总苷的主要组成成分，故而推断芍药苷潜在降血脂的药理作用。与本研究结果芍药苷潜在抗动脉粥样硬化及降血脂的药理作用类似。Zhang等[19]发现，0.1～0.3 g/L的丹参素可瞬时增加Ca2+内流，微弱收缩离体大鼠胸主动脉，1～3 g/L的丹参素可开放血管平滑肌细胞非选择性K+通道和小电导钙敏感性K+通道，显著舒张血管环。同时张洁等[20]应用膜片钳技术发现，丹参素能激活猪冠脉平滑肌细胞高电导钙激活钾通道[K(Ca)]，说明丹参素可舒张血管并与钾通道的开放相关，故而推断丹参素潜在扩张冠状动脉的药理作用。申小国等[21]研究发现，丹参酮ⅡA磺酸钠可以显著降低冠心病心绞痛患者的血脂及血液流变学指标。又有研究表明[22，23]，丹参酮ⅡA磺酸钠可有效增加慢性心力衰竭患者的冠脉血流量，并对患者的心肌缺血具有很好的改善作用，可有效提高心脏功能，而丹参酮IIA磺酸钠在体内发挥药效的物质基础是其转化的参酮IIA[24]，故而推断丹参酮IIA潜在扩张冠状动脉及抗心肌缺血的药理作用。与我们的研究结果丹参素、丹参酮IIA均潜在扩张冠状动脉的药理作用，同时丹参酮IIA潜在抗心肌缺血的药理作用具有一定的相似性。苏华等[25]在三七皂苷R1抗凝血酶参与下对体外凝血酶活性的影响实验过程中发现，三七皂苷R1与凝血酶之间并无直接关系，而在25%血浆抗凝血酶参与下，高浓度(5 mg/mL)三七皂苷R1能明显抑制凝血酶活性，抑制率达19.87%。陈重华等[26，27]依托关于三七总皂苷活血化瘀功效的文献报道，先后对小鼠进行了微循环和抗凝血作用的药理检测，发现三七皂苷R1能够延长小鼠的凝血时间，故而推断三七皂苷R1具有抗血小板聚集的潜在药理作用。本研究结果表明，三七皂苷R1潜在抗凝血的药理作用，与上述研究结果吻合。故通过关联规则挖掘组分中药潜在药理作用，可为组分的药理学研究提供前瞻性推断。但尚有部分规则目前并无类似或相关报道，如结果表明水化硅酸铝具有保护心肌的潜在作用，却鲜有水化硅酸铝的研究报道，故依据挖掘结果指导临床和开展组分潜在药理作用的研究时可以缩小研究范围，但必须参照现有组分相关的药理作用开展研究，才能对组分中药优化或组分中药新配伍提供理论基础。

本研究结果发现，同一组分可能含有多个药理作用或同一药理作用可能涉及多个组分，提示在治疗心血管疾病的用药选择中，可对挖掘结果中包含多种药理作用的组分做最优选择。如为动脉粥样硬化患者做用药选择时，首选具有抗动脉粥样硬化药理作用的组分，如芍药苷、丹酚酸B、白藜芦醇及三七总皂苷等，若患者兼见心肌缺血症状则可选具有抗动脉粥样硬化、抗心肌缺血药理作用的白藜芦醇，治疗时兼顾主症及次症，有利于提高组分的利用度。再者有利于药对或方剂某一药理作用机理及其可能物质基础的推测。如复方丹参滴丸具有改善心肌缺血的药理作用，临床用于治疗心绞痛和无症状心肌缺血。依据挖掘结果，丹酚酸B及三七总皂苷均具有抗心肌缺血的药理作用，表明该复方治疗心绞痛和无症状心肌缺血的作用机理可能是抗心肌缺血，同时推测出其发挥抗心肌缺血作用的物质基础可能是丹酚酸B及三七总皂苷，二者在治疗心绞痛和无症状心肌缺血时发挥了抗心肌缺血的协同作用。

综上所述，组分-药理作用、组分-潜在药理作用规则的挖掘，为组分潜在药理作用研究提供了前瞻性推断，同时为使用组分中药治疗心血管疾病优化配伍和应用提供了理论依据。