双相障碍混合状态急性期药物治疗进展*

双相障碍混合状态(Mixed States)现代意义上的描述起源于19世纪，Kraepelin和Weygandt是最早系统描述混合状态的学者[1～2]。迄今，混合状态的定义和诊断标准一直在更新变化。在《精神障碍诊断与统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM)系统中，混合状态的标准不断拓宽[3]。在DSM-IV中，混合状态被称为混合发作(Mixed Episode)，属于双相I型障碍，其诊断标准相对严格。DSM-5将混合状态列入情感发作的伴随特征，称之为伴混合特征(Mixed Feature)。混合特征可以出现在双相I型和II型障碍躁狂/轻躁狂或抑郁发作以及单相抑郁发作中[4]。在《国际疾病分类》(International Classification of Diseases, ICD)系统中，混合状态在ICD-10中被称为混合发作，被划归于双相I型障碍，有着较为严格的诊断标准。在最新公布的ICD-11中，混合发作属于双相I型障碍，与躁狂发作和抑郁发作一并作为独立诊断条目，但被区分为是否伴有精神病性症状[4～5]。在目前流行和最新公布的诊断系统中，ICD-10/11、DSM-IV采用的术语为混合发作，DSM-5中采用的是伴混合特征，而多数文献中采用的是混合状态。为统一表述，本文采用混合状态进行描述，如涉及到具体的诊断标准/研究，则采用诊断标准/研究所公布的描述。

按照DSM-5的标准，约有35%的双相障碍患者伴有混合特征[6]。急性混合发作是自杀行为的高危因素[7]，然而混合状态急性发作的药物疗效反应差[8]。因此，针对混合状态急性期的治疗需要得到临床足够的关注。本文回顾了2017～2021年国内外相关的治疗指南/推荐/建议，按其公布的时间先后对混合状态急性期药物治疗进行综述。

1 混合状态治疗指南/推荐/建议背景概述

2017年至今，国内外共有4部关于混合状态治疗指南/推荐/建议，混合状态的治疗逐渐受到国内外学者的重视。2018年公布的中国《双相障碍伴混合特征临床诊治指导建议》以《中国双相障碍防治指南》(第二版)为基础，国内心境障碍领域的专家综合国内外相关文献，结合中国精神障碍的临床实践，形成了第一部本土化的双相障碍伴混合特征的临床诊治建议[9]。

早在2009年，世界生物精神病学学会联合会(World Federation of Societies of Biological Psychiatry，WFSBP)关于躁狂治疗的指南中就涵盖了部分混合状态的治疗推荐，然而，该指南中缺乏单纯躁狂混合状态的治疗推荐，对轻躁狂伴有抑郁的治疗推荐更少[10]。2010年，WFSBP公布了双相抑郁的治疗指南，但其中涉及抑郁混合状态的治疗推荐同样稀少[11]。随着DSM-5的公布，混合状态的治疗逐渐受到重视，WFSBP在2018年专门公布了一部关于混合状态的治疗指南[12]。2020年，一些学者以2018版WFSBP指南为基础，对混合特征的治疗推荐进行了部分更新[13]。

2021年澳大利亚和新西兰皇家精神科医师学院(Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists，RANZCP)在2015版[14]的基础之上公布了2020版RANZCP心境障碍临床实践指南。指南引用了以澳大利亚Malhi GS等[15～17]为代表的关于混合状态的ACE模型[在该模型中，A代表活动(Activity)，C代表认知(Cognition)，E代表情绪(Emotion)；ACE三维变化快慢和幅度的不一致产生了不同类型的混合状态]。指南参照ACE模型的观点，对混合状态的治疗提出了建议[18]。

加拿大情绪和焦虑治疗网络/国际双相障碍协作会(Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments/International Society for Bipolar Disorder，CANMAT/ISBD)于2018年再版更新了双相障碍管理治疗指南。尽管该指南涵盖了一些混合特征药物治疗的推荐，但药物种类较少，也没有像治疗躁狂/抑郁发作和维持期治疗那样对药物进行分级推荐[19]。鉴于2018版指南的一些局限，2021年CANMAT/ISBD采用2018版指南中药物等级推荐的原则，对治疗混合特征/发作的药物分级进行了推荐[20]。

2 混合状态治疗指南/推荐/建议的特点

目前，关于混合状态疗效的研究多数采用DSM-IV诊断标准，主要针对双相I型混合发作的治疗。研究主要纳入躁狂发作和躁狂混合发作两类患者，鲜有针对单纯躁狂混合发作患者。DSM-IV中只有躁狂混合发作的诊断标准，因此缺乏治疗抑郁混合发作的研究。迄今距离DSM-5公布已有近10年的时间，但基于DSM-5诊断标准的伴混合特征的治疗研究相对较少。可能原因有：(1)近10年间新药研发缓慢，研究相对较少；(2)药品上市后，原研制药公司少有支持开展IV期临床研究；(3)药品过了专利保护期，制药公司对其临床研究的支持锐减。表1概述了2017年至今涉及混合状态治疗的指南/推荐/建议及其特点。

表1 混合状态治疗指南/推荐/建议的特点

3 混合状态治疗指南/推荐/建议中药物比较

尽管近5年国内外先后公布了4部关于双相障碍混合状态的治疗指南/推荐/建议，但不同的推荐原则导致了混合状态药物治疗不尽相同。中国双相障碍协作组和RANZCP主要采用循证医学的证据结合专家团队的建议对药物进行推荐。WFSBP和CANMAT/ISBD主要根据循证医学证据，按照药物的疗效和耐受性将药物分级进行推荐。中国双相障碍协作组、RANZCP和2018 CANMAT/ISBD将药物治疗躁狂和抑郁混合状态分别进行推荐。WSFBP和2021 CANMAT/ISBD除了上述推荐方式外，还细化了混合状态中躁狂症状和抑郁症状的药物治疗推荐。由于每种指南/推荐/建议所采用的推荐标准和等级不一致，本综述根据上述4部指南/推荐/建议将药物总体分为治疗躁狂和抑郁混合状态两类。药物只要出现在指南/推荐/建议当中，无论单药还是联合使用，无论药物推荐等级，均被认为是推荐药物。不同指南/推荐/建议中的药物见表2。考虑到CANMAT/ISBD 2018版和2021版属于同一指南体系，且2021版对混合状态的治疗进行了更新，表2中不再罗列2018版的药物推荐。

综合4部指南/推荐/建议，混合状态总的治疗原则应当包括：评估、量化、综合、全程、联盟[9]；稳定心境，减轻症状严重程度，保证现有的症状不会加重，不会出现新的症状，首选抗躁狂和抗抑郁作用相当的药物[18，21]；治疗中应当及时鉴别药源性的不良反应和混合状态的症状[20]；充分权衡药物的疗效和不良反应[12，20]。

表2 混合状态治疗指南/推荐/建议中的推荐药品(推荐顺序未分先后)

锂盐作为经典的心境稳定剂，在双相障碍的治疗中发挥着举足轻重的作用[19]。除了WFSBP指南外，其余3部均推荐锂盐治疗混合状态。尽管既往观点认为锂盐仅对典型的双相发作类型有效[22]，但有报道显示锂盐是为数不多的对躁狂和抑郁均有效的药物[21]。考虑到锂盐预防自杀的作用，良好的耐受性，以及在一些观察性研究中对混合状态的有效性，且其在女性患者中没有诱发多囊卵巢的风险，锂盐应当被推荐用于治疗混合状态[23]。

丙戊酸盐和卡马西平治疗躁狂混合状态得到了4部指南/推荐/建议的认可，而其对抑郁混合状态的治疗推荐并不一致。丙戊酸盐诱发女性患者多囊卵巢的风险[24]，使得其在临床应用中存在一定的局限。亚洲人群携带的人类白细胞抗原(Human Leukocyte Antigen，HLA)亚型和卡马西平所致的Stevens-Johnson综合征的相关性也应当得到临床足够的重视[25]。另外，丙戊酸盐的肝酶抑制作用和卡马西平的肝酶诱导作用也使得这两种药物与其他药物联用时存在相对复杂的相互作用。拉莫三嗪仅被CANMAT/ISBD 2021版推荐治疗抑郁混合状态，由于缺乏相应的循证证据，该推荐仅为专家意见。奥卡西平、加巴喷丁、托吡酯治疗混合状态的推荐仅在WFSBP指南出现，且需要与其他药物联用。

四部指南/推荐/建议同时认可阿立哌唑、奥氮平、喹硫平用于躁狂混合状态的治疗。阿塞那平、卡利拉嗪、齐拉西酮治疗躁狂混合状态得到了中国建议以外的推荐。阿塞那平和卡利拉嗪未在中国上市故未得到中国专家的推荐。在一项事后分析中，齐拉西酮对躁狂发作并伴至少2种抑郁症状的混合状态患者有效[26]，因此得到了国外的推荐。利培酮和帕利哌酮治疗躁狂混合状态得到了中国和WFSBP的推荐，考虑到混合状态的心境不稳定性，在临床应用两种药物时应注意其药源性转相风险[21，27，28]。仅WFSBP指南根据早期的两项小样本研究推荐氯氮平治疗躁狂混合状态[29，30]。在抑郁混合状态的治疗中，奥氮平得到了4部指南/推荐/建议的认可。鲁拉西酮在中国建议公布时尚未进入国内，因此未得到中国专家的推荐。相对于躁狂混合状态的治疗，齐拉西酮治疗抑郁混合状态的证据较少。在一项为期6周的随机双盲安慰剂对照研究中，齐拉西酮显示其对双相II型障碍和抑郁症的抑郁混合状态有效[31]。尽管喹硫平未得到WFSBP的推荐，但其对躁狂和抑郁发作疗效相当[21]，因此喹硫平在抑郁混合状态治疗中应当得到临床重视。卡利拉嗪治疗抑郁混合状态的证据出现时间较晚，疗效存在一定争议。一项事后分析显示，卡利拉嗪对双相I型障碍抑郁发作伴有或不伴有躁狂症状的患者有效，且在治疗抑郁伴有躁狂症状时，治疗剂量相对较高[32]。

4 混合状态治疗展望

目前，混合状态的定义、描述、诊断标准不统一，导致其治疗研究标准不统一。随着DSM-5的公布和ICD-11的面世，后续应当采用新的诊断标准开展研究。既往关于混合状态的研究大多基于DSM-IV诊断标准，而混合发作属于双相I型障碍，因此少有针对混合发作的独立研究。未来的研究应当独立关注混合状态的治疗。由于混合状态的心境不稳定性，在研究药物疗效时，应当将转相风险作为一个重要的观察指标。近10年精神科药物研发缓慢，新药较少，研究可以关注传统药物在新诊断标准下对混合状态的疗效。