探讨琼南地区新生儿高促甲状腺素血症的流行病学特征

张雪梅 谢邦贵 陈小冰 严燕燕 陈求凝

新生儿血清促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平增高而游离甲状腺素血症游离甲状腺素（free thyroxine in blood，FT4）在正常参考范围内，称为高TSH血症[1]。近年来，各医院新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit，NICU）发展迅速，为高危儿的高TSH血症早期发现提供了方便，目前治疗和转归的研究报道渐增多[2]。既往研究表明[3]：对新生儿疾病筛查普及，新生儿的低甲状腺素血症（hypothyroxinemia，HT）发生率逐年提高，刚出生的体内甲状腺激素水平发生快速且明显的变化，最后表现出正常、持续高TSH及临床甲减多种转归形式。在临床中较常见新生儿HT，其最后的转归结果不同，目前仍无统一治疗新生儿HT的标准。甲状腺激素是治疗HT患儿的一种重要方式。相关研究指出[4]：周龄在2周以上患儿，TSH水平在10 mU/L以上时，需要尽早进行有效治疗；若未给予相应治疗的患儿，周龄在4周时需要复查甲功，一旦结果仍然异常，此时需进行有效治疗。临床中关于琼南地区新生儿疾病特点研究较少。本项目组对2016年1月1日—2018年12月31日琼南地区新生儿疾病筛查并进一步检验血液TSH及游离甲状腺素FT4，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

病例纳入标准为2016年1月1日—2018年12月31日琼南地区新生儿76 094例，确诊为高促甲状腺素血症新生儿2 461例，男1 427例（58.0%），女1 034例（42.0%），因缺氧、发绀、黄疸、早产、过期产、母孕糖尿病、妊高症等高危因素住院确诊高危儿1 826例（74.2%），足月正常分娩患儿635例（25.8%），合并症主要有不同程度的黄疸、哭声低、哭闹、便秘、腹胀、水肿、脐疝、反应差、喂养困难、贫血等临床表现。本研究经医院伦理委员会审批，患者/家属在同意书中签字。

1.2 方法

采用自行设计的调查表对新生儿的资料进行详细记录并进行分析，内容包括：姓名、年龄、性别、民族、地址、分娩方式、孕母情况、随访情况等，调查问卷信度系数（Cronbach's α）为0.832；琼南地区各产科医院采取2016年1月1日—2018年12月31日新生儿出生72 h后的收集其足底血，将其滴于筛查专用滤纸上，干燥后送海南省筛查中心检测，筛查覆盖率99%以上，筛查测定TSH值；另一种情况是新生儿出生时或新生儿期出现高危因素在新生儿科住院期间直接做了确诊检查明确诊断，确诊验血瑞士罗氏E-601电化学免疫发光仪，正常参考范围为TSH（0.34～5.6 mU/L），血清游离甲状腺素FT4（7.86～14.41 pmol/L）。

1.3 诊断标准及处理方法

参照《先天性甲状腺功能减低症诊疗共识》[5]。血清FT4降低、TSH升高为原发性甲状腺功能减退症的诊断标准。血清FT4正常、TSH升高为高TSH血症诊断标准。本研究对FT4正常、TSH在5.6 MU/L以上的高TSH血症的新生儿给予相应剂量的左甲状腺片（levothyroxine tablets，L-T4）替代治疗，起初给予5 μg/（kg·d），1天1次，2周后接受复查，结果正常继续服药，1个月、3个月、以后每3个月复诊至3岁其间对儿童精神状态正常随访，体格发育以《2006版世界卫生组织儿童生长发育标准》[6]为参考标准，其头围、身高、体质量均在正常参考值之间，体检甲状腺素无肿大、心肺及腹部未见异常。

2 结果

2.1 流行病学特征

2.1.1 琼南地区2016—2018年高TSH血症发病率 2016年1月1日—2018年12月31日琼南地区新生儿76 094例，确诊为高促甲状腺素血症新生儿2 461例，发病率每年从2.75%上升至3.65%，有上升的趋势，见表1。

表1 琼南地区2016—2018年高TSH血症发病率 [例（%）]

2.1.2 琼南地区高TSH血症人群分布特点 琼南地区发病率三亚占3.66%；乐东占2.51%；陵水1.89%；五指山占2.51%；保亭占2.33%；其中，三亚比例最高，见表2。

表2 琼南地区高TSH血症人群分布特点 [例（%）]

2.1.3 母孕期及家庭情况 2016—2018年母孕期有心情忧虑时间较长者1 752例（占71.2%），孕母在孕期保胎治疗2 289例（93.0%），母孕期糖尿病婴儿1 292例（52.5%），有2 132例（86.6%）为母孕期有甲状腺功能异常者，母亲孕期妊高症者1 769例（71.9%），19例母亲孕期有服药治疗，随访情况中按时随访有2 307例（93.74%）；父母育儿态度关注有2 337例（占95.0%）；孕期保健、营养较差，家庭经济月均收入≤5 000元1 955例（占79.4%），家庭经济均收入月＞5 000元506例（20.6%），孕期保健较好，营养好。

2.1.4 剖宫产原因及构成比 高TSH血症患儿的孕母分娩方式，因各种原因剖宫产者1 658例（占67.4%），有宫内窒息史1 892例（76.9%），数据显示以剖宫产、窒息史多见，阴道分娩803例（占32.9%），见表3。

表3 剖宫产原因及构成比

2.2 随访项目

一般发育指标：头围、体质量、身高；体格检查：心肺、肝脾肾、甲状腺、皮肤、外貌；实验室检查：甲状腺功能，所有召回随访均检查儿童精神状态，体检甲状腺未发现肿大，腹部及心肺无异常。

2.3 高TSH血症患儿结局

高促甲状腺素血症转归即为TSH水平正常、显著甲状腺功能减低症与持续高甲状腺素血症；本研究所有高TSH血症儿童随访至1～3岁，156例（6.3%）确诊为永久性原发性甲状腺功能减退症，需要继续服药；1 062例（43.2%）为持续高甲状腺素血症，需要继续服药，此类患儿可以服药2岁后试停药，并跟踪复查甲状腺功能6个月（分别在停药后半个月、1个月、3个月、5个月、6个月），一般是停药后随访6个月未用药即考虑为暂时性甲状腺素功能低下；1 243例（50.5%）服药过程中或未回院复诊、或已自行停药，停药跟踪复查TSH水平正常，生长发育正常；共有17例（0.7%）发育落后，未发现儿童精神状态异常者。

3 讨论

高促甲状腺素血症是临床儿科一种常见疾病。高促甲状腺素血症发生的主要病因是小儿体内隐性的内分泌功能失调[7]。包括TSH不敏感综合征、甲状腺素不敏感综合征和亚临床甲状腺功能减低在内的一组疾病，该组病症表现复杂[8]。其临床特征表现为TSH水平显著增高，FT4水平处于正常范围，高促甲状腺素血症患儿中部分为先天性甲状腺素血症功能减低症（congenital hypothyroidism，CH），该疾病是导致儿童智力发育迟缓的常见病因之一[9]。

本次研究还发现高TSH血症患儿以高危儿多见：以低出生体质量儿、早产儿，窒息者，母孕期母亲心情忧郁者，孕母在孕期保胎治疗，母孕期糖尿病婴儿，母亲因甲状腺功能异常、妊高征、母有心脏病者多见。高危儿为何出现病理新生儿甲状腺激素变化原因尚不清楚，分析原因主要有以下几种[10]：（1）机体因疾病的作用，使其位于应急状态，机体代谢发生变化，外周组织中T4向转化T3的量降低，同时加上因疾病影响，使其对甲状腺T3、T4的生成产生抑制[11]。（2）部分新生儿、早产儿垂体-甲状腺轴、下丘脑仍未发育成熟、母亲碘缺乏或过多碘接触、非正常甲状腺功能等促使新生儿一过性甲状腺素功能低下[12]。（3）药物或温度促使TSH升高[13]。（4）先天性甲状腺异常，以上原因均有可能造成患儿高TSH血症[14]。

本研究是全部患儿给予左甲状腺片（L-T4）按5 μg（/kg·d），每日晨顿服，2周后复查结果调整药物剂量，治疗期间对患儿的甲状腺功能进行严格随访，了解是否需要酌减药量或停药，随访2～3年，全部随访患儿（除了17例患儿外）一般状况均表现良好，且智力发育正常。因替代疗法是高TSH血症的主要治疗方式，患儿治疗的依从性和治疗效果与患儿父母的育儿态度、随访情况密切相关，血清学检查结果提示增减药物剂量，随访过程中未发现有造成不良反应的情况[15]。

综上所述，对高甲状腺素血症患儿进行早期的诊断和治疗，在进行新生儿疾病筛查的基础上，对筛查出异常的患儿实施早期发现、早期诊断、早期干预，对患儿的体格发育、认知能力、智力发育均具有积极意义。本研究首次对琼南地区新生儿展开高TSH血症流行病调查，初步掌握该地区的人群特征，跟踪随访了治疗患儿的精神状态和体格发育情况，虽然样本量不多，由于是琼南地区少数民族海边城市，但为卫生计生部门建立和实施符合本地区实际情况的高促甲状腺素血症干预模式奠定基础。