硫酸镁对围生儿神经系统保护机制及其应用的研究进展

毕少华 江亮亮 刘永青 胡美君 刘光辉

1.安徽省儿童医院新生儿内科，安徽合肥 230000；2.安徽省儿童医院神经内科，安徽合肥 230000

围生医学的迅速发展使得围生儿存活率显著提高，但因为早产、窒息、宫内感染等原因，围生儿脑损伤的发生率反而增加。在围生期遭受脑损伤的婴儿有遗留神经系统后遗症的风险，据统计早产儿存活者中约10%发生脑瘫，25%～50%的极低出生体重儿会出现认知、行为或社交障碍，使得家庭和医疗机构的经济和社会负担日益沉重。硫酸镁最早应用于产科子痫的治疗，20 世纪80年代国内外学者注意到硫酸镁的神经保护作用，并且在多项动物及临床研究得到证实，2011年加拿大妇产科医师协会将硫酸镁纳入早产儿神经保护指南。近年来神经系统的保护作用成为硫酸镁作用研究的一个热点。本文主要就围生期新生儿硫酸镁的作用机制，产前、产后硫酸镁的应用，以及硫酸镁的使用剂量进行综述，为临床及科研人员研究硫酸镁在围生儿神经系统中保护作用提供参考。

1 硫酸镁的神经保护机制

1.1 阻断N-甲基D-天冬氨酸受体

硫酸镁发挥关键作用的部位主要阻断是突触后部位的N-甲基D-天冬氨酸受体。硫酸镁是一种非竞争性-电压依赖性通道阻滞剂， 能够阻断谷氨酸受体的N-甲基D-天冬氨酸-亚型，并拮抗N 型、P 型和L型钙通道，防止钙流入同时限制乙酰胆碱释放和神经肌肉接头处的刺激，减轻大量钙离子内流引起的兴奋性神经损伤，减轻兴奋性氨基酸的神经毒性。

1.2 舒张脑血管

硫酸镁具有血管活性，可通过与区域脉管系统的相互作用改善脑血流，并在心脏和全身循环中产生影响。在脑血管系统中，硫酸镁通过抑制内皮素-1、神经肽Y 和血管紧张素Ⅱ的作用， 对大中小血管产生直接作用，硫酸镁还通过增加前列腺素的合成和抑制血管紧张素来促进血管舒张。

1.3 抗炎作用

硫酸镁通过下调炎症介质来保护神经细胞也已被证明。胎盘缺血的婴儿经硫酸镁治疗后，其脑脊液中白细胞介素-17、白细胞介素-18、白细胞介素-2、嗜酸性粒细胞趋化蛋白、分形碱、γ 干扰素、血管内皮生长因子和巨噬细胞炎性蛋白降低。另外也有实验表明硫酸镁可以通过抑制炎症相关转录因子核因子从细胞质向细胞核的转运而保护神经细胞。

1.4 抗氧化

硫酸镁可通过直接抑制脂质过氧化和预防谷胱甘肽的消耗来降低内皮细胞和神经元的氧化应激和再灌注损伤，此外还可以通过间接降低脂质过氧化副产物水平保护神经元。在最近的一项实验研究中发现，硫酸镁还下调了超氧化物歧化酶和苹果酸脱氢酶的基因，导致琥珀酸产量和活性氧种类的减少，从而发挥抗氧化作用。

1.5 抑制细胞凋亡

硫酸镁的抗细胞凋亡作用包括减少Bax 蛋白表达，升高抗凋亡基因B 淋巴细胞瘤-2 的表达，减少神经元损伤，增加脑源性神经营养因子水平等。此外还有研究表明硫酸镁可以抑制caspase-3 RNA 的表达，而caspase 蛋白酶家族在细胞凋亡中占用重要地位。

2 关于硫酸镁的研究

2.1 硫酸镁的产前应用

目前硫酸镁在产前广泛用于妇产科，作为治疗子痫和预防子痫的一线抗惊厥药，此外硫酸镁作为宫缩抑制剂也被用于预防早产。根据硫酸镁的药代动力学知识，以及胎儿对体内高水平镁的耐受性，允许硫酸镁应用于产前治疗。Lamhot 等通过对妊娠大鼠在腹膜内注射脂多糖，引起胎鼠全身炎症反应，随后随机注射硫酸镁或生理盐水，评估子鼠1月龄和3月龄时的学习和记忆能力，发现硫酸镁处理组子鼠在各期均表现出显著的学习和记忆能力的改善。澳大利亚妇女和婴儿健康研究中心， 通过搜索Cochrane 数据库32 490 名儿童的一篇系统评价也指出有早产风险妇女接受硫酸镁治疗后所生的儿童脑瘫发生率降低。Gano 等通过磁共振成像评估产前使用硫酸镁与小脑出血的关系，发现产前硫酸镁的暴露与小脑出血风险率降低独立相关。有学者对妊娠23～31 周并发胎膜早破的孕妇使用硫酸镁，发现硫酸镁组新生儿发生脑室内出血和脑室周围白质软化风险显著降低，并且发现新生儿发育迟缓的发生率也相对降低，从胎膜早破到生产的时间也相对延长,但这些优势主要限于23～27 周的妊娠亚组，对于28～31 周妊娠亚组没有显著差异。由于大量基础和临床数据均支持产前使用硫酸镁具有一定的神经保护作用，美国妇产科医师协会和加拿大妇产科医师协会均发布了产前使用硫酸镁应用指南。最新研究也指出是否维持使用硫酸镁并不影响妊娠结局。

2.2 硫酸镁的产后应用

近些年有一些文献研究提示硫酸镁在产后新生儿中也具有一定的神经保护作用，主要集中在缺氧缺血性脑病和颅内出血的治疗中。

2.3 硫酸镁在围生期中使用剂量

硫酸镁易通过胎盘屏障，在输注数小时后胎儿体内镁浓度即可达到母亲体内镁浓度的70%～100%，并且胎儿硫酸镁清除速度缓慢，使得长期注射硫酸镁的胎儿或新生儿血清镁离子水平容易高于正常治疗范围上限。近年来国内外研究提示合适剂量的硫酸镁使用后具有一定的神经保护作用，但高剂量硫酸镁可能产生副作用，因此需要更多的试验进一步明确合适的剂量范围。目前研究发现正常未暴露硫酸镁的新生儿血清镁离子浓度为（1.92±0.2）mg/dl，加拿大妇产科医师协会制定的指南推荐剂量4 g 硫酸镁剂量下的新生儿血清镁离子水平可达到（2.68±0.5）mg/dl。通常镁离子水平大于15 mg/dl 才会发生严重的并发症，然而此范围远大于目前指南推荐剂量所达到的血清镁离子水平。有研究指出50 g 乃至更高的剂量会导致死亡率和中枢神经系统损伤的概率增加，根据Ohhashi等的研究，血清脐带血镁含量＞4.5 mEq/L，会将新生儿死亡风险提高16.9 倍。然而也有荟萃分析表示在使用硫酸镁后未新生儿死亡率差异无统计学意义。目前大家对硫酸镁的作用研究主要集中在低剂量组，比如西班牙学者通过研究硫酸镁对早产羔羊缺氧缺血性损伤的影响， 通过脐带部分闭塞60 min 诱导损伤， 发现在诱导缺氧缺血性损伤的不久接受400 mg/kg 的硫酸镁组羔羊的脑细胞死亡延迟， 从而推断在缺氧缺血性损伤的后，硫酸镁可能具有潜在疗效。

3 小结

目前硫酸镁作为围生期新生儿神经系统保护剂虽然已被广泛研究，加拿大已经有硫酸镁保护胎儿预防脑瘫南，且Jameson 等提出了硫酸镁促进神经保护的新疗法，但主要集中于产前，产后针对新生儿的硫酸镁应用研究相对较少。并且硫酸镁的剂量、使用时间窗、维持时间以及副作用等问题，还未有确切的统一标准，很多方面还存在分歧。Wolf 等均提出硫酸镁对早产儿有神经保护作用，Bachnas 等提出硫酸镁在新生儿的神经系统有保护作用， 尽管已有很多试验表明， 硫酸镁对缺氧缺血性的脑损伤有潜在的疗效，但仍需要更多的多中心数据去证实。总之，关于硫酸镁神经系统作用的认识，在于更进一步地探讨硫酸镁作用于神经系统的机制和药代动力学特点。这些都需要更多的研究者和研究机构不懈的努力。