重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合中药药浴治疗红皮病型银屑病疗效及对Th1/Th2细胞因子水平的影响

钱晓娟，熊华珍，袁雯婷

（黄梅人民医院，湖北 黄梅 435500）

银屑病是临床常见的、反复发作、顽固难愈的一种慢性复发性炎症性皮肤病[1]。目前，银屑病的发病机制尚不明确，与环境、遗传等因素相互作用有关[2]。相关研究表明，银屑病的发生主要机制是T细胞介导的细胞免疫，其与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）存在密切相关[3]。现有药物对银屑病的治疗，大部分是通过非特异性抑制患者的免疫反应，从而达到延缓疾病的作用，但不良反应大、疗效欠佳[4]。相关研究表明，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白可有效阻断TNF-α表达，为临床治疗银屑病提供新的、疗效佳的方法[5]。目前，关于重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合中医药治疗银屑病的报道较少。本研究以58例红皮病型银屑病患者为研究对象，探讨重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合中药药浴治疗情况，以为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 研究对象 选取我院2014年1月—2018年12月收治的、符合纳入标准的58例红皮病型银屑病患者。采用随机数字表法将58例患者分为对照组和观察组各29例。其中，对照组男18例，女11例；年龄 27～82 岁，平均（61.51±8.18）岁；平均病程（144±16）个月；银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）（28.6±2.5） 分；视觉模拟评分（VAS）（7.5±0.6）分；整体评价（PGA）（5.3±0.3）分；生活质量评分（25.3±3.0）分。观察组男20例，女9例；年龄29～78岁，平均（61.33±8.25）岁；平均病程（139±18）个月；PASI（28.3±2.2）分；VAS（7.1±0.8）分；PGA（5.5±0.2）分；生活质量评分（25.5±3.3）分。2组患者年龄、性别、平均病程、PASI、VSA、PGA及生活质量评分等基线资料比较差异无统计学意义有可比性（P>0.05）。本研究已通过本院伦理委员会，受试对象均知情同意，并签署相关同意书。

1.1.2 选择标准 纳入标准：①年满18岁；②无药物食物过敏史；③无心脏病、肝肾功能不全、肿瘤等疾病史；④无严重的血液系统、免疫系统疾病；⑤排除其他疾病引起的红皮病；⑥排除维A酸综合征；⑦配合治疗者。

排除标准：①对研究药物过敏者；②伴有其他皮肤病者；③就诊前3个月有糖皮质激素、维A酸治疗者；④活动性结核病及结合病史者；⑤银屑病急、慢性感染者；⑥自身免疫性疾病者；⑦心脏病、肝肾功能不全、肿瘤等疾病者；⑧带有人工关节者；⑨不配合治疗者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组采用皮下注射25 mg重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（商品名：益赛普，上海三生国健药业），首次剂量为50 mg，2次/周。观察组在对照组的基础上加用中药药浴。药浴在单座密闭环境下进行，患者穿专用汽疗衣，进入汽疗舱（温度：37～42℃），仰卧熏蒸。药浴药物包括：莪术 15 g、桃仁15 g、侧柏叶15 g、当归尾20 g、炒槐米 20 g、大胡麻 20 g、金银花 30 g、白藓皮30 g、连翘30 g、苦参30 g和土茯苓30 g。2组均连续治疗12周。

1.2.2 辅助型T细胞1（Th1）/Th2细胞因子检测方法 2组患者在治疗前、治疗后第4、8、12周分别于晨起空腹采血3～5 mL，离心机离心5 min（3 000 r/min），得血清。严格按照说明书采用双抗体夹心酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测 IL4、IL-10、IL-12及IL-18水平。

1.2.3 PASI、VSA、PGA及生活质量评价方法 2组患者在治疗前、治疗后第 4、8、12周进行PASI、VSA、PGA及生活质量评分。由我院严格培训的评价员完成，评价员最低职称为主治医师。监测治疗后肝肾功能、血常规、尿常规、心电图、X线胸片等，记录不良反应发生情况。

1.3 统计学分析 采用SPSS 23.0统计软件。采用t检验来计算计量资料平均值的差异程度，采用χ2/Fisher确切概率法检验来计算计数资料的构成比的差异程度，采用LSD-t检验进行组间比较，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者PASI、VAS及PGA评分情况 2组治疗前PASI、VAS及PGA评分差异无统计学意义（P>0.05）；随着时间推移，2组 PASI、VAS及 PGA 评分均逐渐减小，差异有统计学意义（F分别为4.45、4.26、5.92，P<0.05）；组间比较发现：观察组在治疗后低 4、8、12 周 PASI、VAS 及 PGA 均低于对照组，差异有统计学意义（F 分别为 5.60、4.18、6.82，P<0.05），见表1。

表1 2组患者PASI、VAS及PGA评分情况 （分，±s）

表1 2组患者PASI、VAS及PGA评分情况 （分，±s）

注：Ft、Pt为时间统计值；Fg、Pg为组间因素统计值；与治疗前相比，*P<0.05；与对照组组相比，＃P<0.05。

PASI PGA VAS项目 n 治疗前 治疗后第4周治疗后第8周 第12周 治疗前 治疗后第4周治疗后 治疗后第8周 第12周 治疗前 治疗后第4周治疗后 治疗后第8周治疗后第12周对照组 29 28.6±2.5 24.8±1.7*23.5±1.7*19.2±1.5* 5.3±0.3 5.00±0.2* 4.7±0.3* 4.0±0.2* 7.5±0.6 6.4±0.4* 6.0±0.3* 5.5±0.3*观察组 29 28.3±2.2 16.7±1.8*＃ 9.5±1.5*＃ 4.6±1.1*＃ 5.5±0.2 3.8±0.3*＃ 2.7±0.3*＃ 1.4±0.2*＃ 7.1±0.8 5.4±0.2*＃ 4.3±0.3*＃ 2.2±0.5*＃Ft/Fg 4.45/5.60 4.26/4.18 5.92/6.82 Pt/Pg 0.04/0.02 0.04/0.04 0.02/0.01

2.2 2组患者生活质量评分情况 治疗前2组生活质量评分差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，2组生活质量评分均下降，观察组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 2组患者生活质量评分情况 （分，±s）

表2 2组患者生活质量评分情况 （分，±s）

组别 n 治疗前 治疗后对照组 29 25.7±1.8 18.5±2.2观察组 29 25.6±1.5 3.7±0.8 t 0.31 4.35 P 0.61 0.04

2.3 2组患者血清Th1/Th2型细胞因子情况 2组治疗前血清白细胞介素-12（IL-12）、IL-18、IL-4 及IL-10水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；随着时间推移，2组血清IL-12及IL-18逐渐升高，IL-4及IL-10逐渐下降，差异有统计学意义（F分别为5.02、5.70、5.50、4.10，P<0.05）；组间比较发现：观察组治疗后第4、8、12周血清IL-12及IL-18水平均低于对照组，差异有统计学意义（F分别为4.14、7.03，P>0.05）；观察组治疗后第 4、8、12 周血清 IL-4及IL-10水平均高于对照组，差异有统计学意义（F分别为 6.47、5.33，P>0.05），见表 3。

表3 2组患者血清Th1/Th2型细胞因子情况 （pg/mL，±s）

表3 2组患者血清Th1/Th2型细胞因子情况 （pg/mL，±s）

注：Ft、Pt为时间统计值；Fg、Pg为组间因素统计值；与治疗前相比，*P<0.05；与对照组组相比，#P<0.05。

项目 n IL-12 IL-18治疗前 治疗后第4周 治疗后第8周 治疗后第12周 治疗前 治疗后第4周 治疗后第8周 治疗后第12周对照组 29 25.32±11.93 24.58±10.97* 23.38±10.05* 22.65±10.13* 39.35±8.61 38.06±8.02* 37.37±7.18* 35.77±5.53*观察组 29 25.28±11.85 24.14±10.62*＃ 22.15±9.57*＃ 20.72±9.25*＃ 39.27±8.73 37.38±7.45*＃ 36.82±5.33*＃ 34.82±3.75*＃Ft/Fg 5.02/4.14 5.70/7.03 Pt/Pg 0.03/0.04 0.02/0.01项目 n IL-4 IL-10治疗前 治疗后第4周 治疗后第8周 治疗后第12周 治疗前 治疗后第4周 治疗后第8周 治疗后第12周对照组 29 9.02±1.71 9.13±1.60* 9.19±1.37* 9.31±1.53* 27.37±4.82 27.93±5.21* 29.30±4.24* 30.11±3.54*观察组 29 9.07±1.65 9.23±1.33*＃ 9.35±1.37*＃ 9.52±1.31*＃ 27.42±4.90 28.35±4.22*＃ 30.13±3.35*＃ 32.31±2.42*＃Ft/Fg 5.50/6.47 4.10/5.33 Pt/Pg 0.02/0.01 0.04/0.02

2.4 不良反应 治疗12周后，58例患者均对重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白耐受，肝肾功能、血常规、尿常规、心电图、X线胸片等均未见异常，未见严重不良反应。对照组1例女性患者在治疗第3周时，出现呼吸道感染，经对症治疗后，未见类似反应。观察组皮肤干燥症状不明显。

3 讨论

银屑病是一种自身免疫性疾病，有易反复发作、难愈等特点。2014年版《中国银屑病治疗专家共识》指出，红皮病型银屑病在临床上的治疗难度大，尚无特效药物[6]。随着本病研究不断深入，维A酸、重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白等细胞因子生物制剂应用于临床，并取得较好疗效[7-8]。

相关研究表明，TNF-α在银屑病患者皮损区域高表达，是本病病程进展的关键细胞因子[9]。研究表明，TNF-α可刺激、活化中性粒细胞等释放炎性介质，使局部炎性反应加重，最终导致本病典型皮损[10]。许多学者建议TNF-α作为评价本病治疗效果的重要指标。另有研究表明，银屑病患者血清TNF-α水平与PASI评分呈正相关关系[11]。依那西普是一种将人TNF-α受体p75胞外段与IgG1 Fc段相整合的受体-抗体融合蛋白，可抑制TNF活性，进而阻断炎性反应的发生，其治疗疗效确切。在我国，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白是依那西普同类制剂。英丽等[12]运用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗23例红皮病型银屑病患者，发现该药能有效降低患者PASI评分及血清TNF-α水平，表明该药疗效显著。本研究也发现，单用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白可使患者PASI、VAS、PGA及生活质量评分降低，同时有效调节Th1/Th2细胞因子，对本病治疗有一定作用。

中药药浴在中国已有几千年历史，周朝已有香汤浴记载。药浴可以直接与本病皮损区域接触、渗透、吸收进入血液，进而达到治疗效果[13]。中药药浴治疗本病的可能机制为：①热疗效应：药浴的热可促进机体血液及淋巴循环，疏通经络，益气养血，调节阴阳的功效。另外，热疗可以舒缓压力，消除疲劳，有安眠的功效。②药物作用：金银花、连翘、土茯苓等有清热解毒、抗炎、抑制细胞免疫等功效；桃仁、莪术、艾叶等有活血化瘀、抗炎、改善组织血流量、促进组织修复等功效；苦参、白藓皮有止痒、抑制细胞免疫功效；炒槐米、侧柏叶有清热、解毒、凉血功效；当归尾取当归之尾，有补血、修复等功效[14-15]。联用上述药物能有效针对银屑病的发病角质过度增殖及真皮炎性细胞浸润，对治疗本病有一定功效。

本研究发现，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白与中药药浴有协同作用，能有效降低患者PASI、VAS、PGA及生活质量评分，程度较单一用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白大。表明联合用药可有效改善患者的临床治疗效果，提高患者生活质量。同时，联合用药使IL-12及IL-18水平降低，IL-4及IL-10水平升高。表明联合用药可上调Th2细胞因子，抑制Th1细胞因子，使Th1与Th2细胞达到平衡，从而降低炎性反应，进而达到治疗目的。另外，2组患者的不良反应均较少，对照组患者出现1例呼吸道感染，经治疗后未再有类似情况发生。表明治疗有一定的安全性。另外，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白价格昂贵，也是本研究选取例数较少的原因，该药在中国运用10余年，其长期安全性仍缺少相关评价，需进一步研究。

综上所述，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合中药药浴治疗红皮病型银屑病效果佳，可有效改善患者炎性因子水平，值得临床推广。