盐酸美沙酮片剂用于慢性癌症疼痛治疗中国专家共识

世界卫生组织国际癌症研究机构 (International Agency for Research on Cancer, IARC) 2020 年统计数据显示：目前全球癌症发病率居高不下，中国癌症新发病例数以及死亡数位居全球第一，给我国居民健康以及社会发展带来沉重负担

。癌痛严重影响病人生活质量。在晚期癌症病人中，80%伴有癌痛，其中 60%～80%表现为中重度癌痛，即便是初诊癌症病人，伴有癌痛者占 25%

，因此，癌痛管理是癌症治疗中不可或缺的内容。慢性癌痛机制复杂，会随着肿瘤进展而不断变化，目前常用的阿片类药物（如吗啡、羟考酮、芬太尼贴剂）不能完全满足临床镇痛需求。现代医学在癌症的诊断、治疗上虽有迅猛发展，但癌痛的治疗进展仍显缓慢

。

由于历史等多方面原因，我国阿片类药物处于使用量于不足的状态，需要阿片类药物镇痛的癌痛病人仅有 16%使用了吗啡，吗啡消耗量仅占全球2%

。历经十余年的全国范围“癌痛规范化治疗”工作，我国癌痛的管理水平有了明显提高，阿片类药物消耗总量呈现上升趋势，但阿片类药物使用量仍然低于200 S-DDD（daily dose per million population,每百万人口日剂量数），处于全球较低水平，且地区间阿片类药物使用存在不平衡现象，说明我国癌痛的治疗还受到各地区医疗水准、经济水平等多种因素影响

。

美沙酮 (methadone) 是一种强阿片类药物，目前国内美沙酮口服液主要作为替代物用于戒毒的维持治疗，而盐酸美沙酮片剂在癌痛治疗上未能得到充分应用。美沙酮生物利用度高、代谢产物活性低、对于复杂的慢性疼痛具有独特的镇痛效果。1993年，美沙酮被世界卫生组织 (WHO) 推荐为癌痛三阶梯镇痛治疗中的第三阶梯药物

，2017 年被列入WHO 基本药品目录用于癌痛治疗

。健康管理科学 (management sciences for health, MSH) 国际医疗产品价格指南一项关于阿片类药物全球供应的横断面研究发现

，相比吗啡、芬太尼、氢吗啡酮以及羟考酮，美沙酮成本最低，具有药物经济学优势，可以作为吗啡的替代治疗，从而增加发展中国家的癌痛病人获得阿片类镇痛药的机会。但美沙酮半衰期长，个体差异大，与其他阿片类药物之间的剂量转换较为复杂，存在一些潜在安全风险

，临床实践中需注意管理。

针对目前我国癌痛管理现状，以及为了有效规范和指导美沙酮在慢性癌痛病人治疗中的临床应用，中国麻醉药品协会组织国内相关领域专家，借鉴国外相关指南，并结合国内临床实践及治疗经验，撰写本共识，旨在引导我国临床医师安全、规范地使用美沙酮，不断丰富经验和积累专业知识。

本共识依据的循证医学证据质量和推荐强度按照GRADE 等级进行分级，证据质量分高、中、低、极低共4 个级别，推荐等级分强和弱2 个级别

。

根据一份针对大学生二手物品市场的调查报告，得知83.4%的大学生拥有闲置物品，并且多达38.6%的大学生拥有2～3件，仅2.7%的大学生宿舍闲置物品只有一件。由此可以看出，大学生二手市场具有不可小觑的规模，而且学生属于一类特殊群体，其还没有收入渠道，同时学生之间有一定相同的兴趣爱好、具有类似的消费心理。共同的生活环境—宿舍，寝室-食堂-教室三点一线的生活起居使得大学生交易的商品具有共性(如：书本、生活用品、体育用品、代步工具等)，学生之间的交易也愈加频繁，这也是造成交易需求压力增大的原因之一。

一、美沙酮的药理学特性

美沙酮是强效μ 阿片受体激动剂，对δ 阿片受体有激动作用，并且对 N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDAR) 具有拮抗作用。美沙酮口服吸收完全，生物利用度为80%。药物脂溶性高，口服后30 min 起效，4 h 左右血药浓度达峰。在人体内分布广泛，消除半衰期15～60 h（平均24 h），个别长达 120 h。由于药物半衰期较长，推荐美沙酮服药方法为每8～12 h 口服1 次

。美沙酮通过肝脏细胞色素P-450 代谢，代谢产物无活性，主要经粪便排泄，少量经尿排泄。鉴于药物半衰期长、人类肝脏细胞色素P-450 的活性个体之间差异大，用药时应遵循个体化原则，防止药物蓄积，注意延迟性不良反应以及药物过量。

由快速傅里叶分析的结果，可以得出以下结论，经过不控整流环节，直流电压波动周期为0.01 s，周期缩短为整流前的一半，相应的频率增大为原来的二倍。此外，在串联级联模式下，整流后电压波形会出现毛刺，这种情况从图11可以非常直观的观察到。这种现象往往是由于网端正弦交流电半周期进行换向造成的，业界也俗称毛刺。由图11可以看出毛刺呈现为瞬时性，在开关切换的瞬间会有较大峰值。如果峰值较大，有可能对电路中的器件造成损害。

二、盐酸美沙酮片的临床应用

1. 盐酸美沙酮片适用人群

我国已上市盐酸美沙酮片剂（每片：5 mg，10 mg，20 mg）主要用于中、重度慢性癌痛的镇痛治疗且有口服药物能力者。

推荐盐酸美沙酮片用于下列癌痛病人：①对吗啡或其他阿片类药物镇痛效果欠佳或不能耐受药物不良反应的病人

；②需要更高或更频繁剂量的短效阿片类药物解救的病人；③癌性神经病理性疼痛和慢性癌痛综合征病人

；④对吗啡过敏或阿片药物诱导的痛觉过敏病人

；⑤轻、中度肾功能不全以及透析病人；⑥未达到阿片类药物耐受

的病人如需要直接使用盐酸美沙酮片，建议在有经验的专家指导下进行（证据质量：高 ；推荐级别：强 ）。

2. 盐酸美沙酮片使用禁忌（见表1）

3. 美沙酮和其他阿片类药物的剂量转换

阿片类药物的转换目的在于优化镇痛效果，减少药物不良反应。美沙酮药代动力学个体差异大，需要个体化滴定。

转换流程：①停原阿片药物；②在NRS 评分≥4服用盐酸美沙酮片开始滴定： D1：按Ayonrinde 推荐的转换比率（见附件），取OMEDD 的10%换算盐酸美沙酮片的滴定剂量（不能超过每次30 mg）口服，按需给药，且3 h 内盐酸美沙酮片不能重复。如疼痛控制仍不充分，应使用短效阿片药物作为补充；③D2-5：继续按需给药滴定。如果前24 h 内需服用盐酸美沙酮片3 次以上，盐酸美沙酮片滴定剂量允许增加 30%～50%；④D6：计算D4 和D5美沙酮总量，相加再平均后作为转换后所需的每日美沙酮剂量，可以分成两份（每 12 h 1 次）或三份（每8 h 1 次）给药；⑤转换过程中观察并处理药物不良反应。

（2）肾功能不全的癌痛病人

尽管缺乏足够的循证医学证据，但基于药物的药代动力学特征和临床经验，目前临床阿片药物之间的等效剂量转换大多还是基于其与吗啡的“镇痛效能比”

。与其他强阿片药物不同，美沙酮具有非竞争性拮抗NMDA 受体的效应，且可能与吗啡之间存在不完全的交叉耐药性

，因此美沙酮与吗啡的镇痛效能比不是一个固定值，而是随着吗啡剂量不断增加而变化。

1.技术词：是技术术语，指特定领域对一些特定事物的统一的业内称谓。如:anneal退火、normalizing正火、decarburization脱碳、carburization渗碳、planing龙门刨削等。 [2]技术词只在特定领域使用，应用范围狭窄，在科技文章中与其他词汇相比，出现频率较低。[2]

（1）肝功能不全的癌痛病人

推荐：从其他阿片药物 （OMEDD ＜ 每日300 mg）轮换为美沙酮时按 NCCN 成人癌痛指南推荐比率转换（见表2，证据质量：高；推荐级别：强）。

高校机构库的建设是一个完整、可持续发展的系统工程，各个方面都需要资金支持，具体体现在规划建设、用户的培训、元数据的建立、升级软件、系统的维护、内容的更新等。一般情况下，高校建设机构知识库时的经费来源比较单一，大部分来自国家和机构的投资，经常存在资金不足的问题。没有足够的经费支持，机构库的发展困难重重。

不管之前的阿片类药物剂量如何，转换美沙酮后起始剂量不超过每日45 mg，观察5～7 天后如有必要再上调美沙酮的剂量，增幅每日10 mg。转换过程中需要提供足够的短效阿片药物作为补充。

对于临床所需阿片类药物剂量较大 （OMEDD≥每日300 mg）的病人，上述转换方法可能导致转换初期美沙酮剂量偏低，镇痛不足，病人2～3 周内无法达到疼痛缓解稳定状态。

推荐：OMEDD ≥每日300 mg 的病人可以使用三天转换法(3 day switch, 3DS)或者按需转换法（证据质量：中；推荐级别：强）。

（1）美沙酮三天转换法(3DS)

转换流程：①按Ayonrinde 推荐的转换比率（见附件），根据OMEDD 确定美沙酮剂量；②第1～3天每日减少原阿片药物剂量1/3，转换为相应剂量盐酸美沙酮片剂替代，逐步过渡至第3 天完成剂量转换，原阿片药物完全停药；③第4～5 天：继续观察，盐酸美沙酮片如需加量应在第5 天后；④转换过程中按需补充短效阿片药物，观察并处理药物不良反应。

（2）美沙酮按需转换法 (AL)

（3）受行政区划影响，德州城市扩展方向受到限制．德城区未来的主要发展方向应为东南方，即沿东风路形成城市发展带，自东向西依次串联起高铁新区、河东新城、老城区，并远景延展至陵县；围绕高铁站场形成高铁新区商务中心，围绕河东行政中心形成河东新城公共服务中心，围绕新湖风景区形成老城区商贸中心；高铁新区、河东新城和老城并立成为3大组团发展城区．

使用盐酸美沙酮片之前应进行全面评估，除疼痛评估外，还应包括病人的年龄、疾病诊断、阿片类药物使用情况、合并疾病用药史，以及酗酒或药物滥用个人史。

在从其他阿片药物轮换为美沙酮的第1 周需密切观察镇痛效应以及不良反应，故尽量在住院期间实行药物转换。美沙酮达到稳态血药浓度一般需要3～7 天，个别长达25 天

。临床实践中应强调用药个体化，必要时延长滴定、转换时间。考虑到芬太尼贴剂的吸收特点，以及晚期恶性肿瘤病人由于虚弱、恶病质等原因药物代谢较为复杂，从芬太尼贴剂转换为盐酸美沙酮片剂时更强调个体化滴定

。

4.特殊人群的美沙酮应用

目前从其他阿片药物轮换为美沙酮时，临床实践中提供了多种转换方法。

美沙酮代谢产物无活性，肝脏首过清除率较低，肝病不会对美沙酮的生物利用度产生影响。但是美沙酮与α-1 酸性糖蛋白高度结合，在肝病病人中α-1酸性糖蛋白减少可能影响美沙酮的体内分布和游离药物的血清浓度，导致美沙酮剂量差异加大

。

推荐：肝功能不全的癌痛病人美沙酮使用方法见表3。对于合并慢性乙肝、丙肝需要长期口服抗病毒药物（如司美匹韦、索非布韦等）的病人，与美沙酮一起使用无需调整美沙酮剂量

（证据质量：中；推荐级别：强 ）。

在阿片药物转换前，首先必须确定并计算病人前24 h 使用的阿片药物剂量，此剂量应包括前24 h内使用的缓释阿片药物以及用于解救爆发痛的短效阿片药物剂量，然后将其转换为每日等效口服吗啡剂量 (oral morphine equivalent daily dose, OMEDD)。

美沙酮可用于肾功能不全病人，包括需要透析的癌痛病人。但处于重度肾功能不全、肾小球滤过率(GFR) ＜ 30 ml/min（非透析病人）状态时没有任何一个阿片药物是绝对安全的，考虑到药物易蓄积，此时不建议使用

。

推荐：肾功能不全的癌痛病人美沙酮使用方法见表4。

钨钼矿床有的产于地槽褶皱带中，如哈萨克斯坦的一些矿床有的就产于海西褶皱带中，有的产于加里东褶皱带中。有的则产于地台活化带中，如上述的北欧格鲁吉亚的高加索、南美的阿根廷、我国河南栾川南泥湖、上房沟、三道庄、东北辽宁葫芦岛、江西漂矿、福建行路坑等。

（3）吗啡过敏的癌痛病人

呼吸抑制少见但后果严重。如美沙酮剂量滴定太快、药物过量时可以引起呼吸抑制导致死亡。美沙酮因半衰期长，病人需要4～5 天才能达到稳定状态（最大的治疗和毒性作用），在发展成呼吸抑制之前，病人通常会表现出越来越强的镇静作用，因此在用药最初1 周内应注意观察。呼吸抑制的解救药物为纳洛酮，纳洛酮使用流程和吗啡导致的呼吸抑制解救流程一致。注意一旦发生呼吸抑制，可能需要多次重复使用纳洛酮。

推荐：吗啡过敏的癌痛病人选择使用盐酸美沙酮片时，初始剂量不应超过每日7.5 mg

（证据质量：中；推荐级别：强）。

吗啡的过敏反应

包括皮肤反应（超敏反应导致瘙痒、荨麻疹、湿疹、变应性接触性皮炎）、低血压、心动过速，一旦出现上述情况建议阿片药物轮换。对于部分老年或体弱者

甚至可以盐酸美沙酮片1 mg，每日1 次作为起始，缓慢滴定；如需增加剂量，每5～7 天增加1 次，且不超过当前美沙酮剂量的50%以上，并使用短效阿片药物作为补充。

5. 癌痛美沙酮维持治疗中爆发痛的处理以及剂量调整

推荐：盐酸美沙酮片治疗期间出现的爆发痛可采用短效阿片类药物解救，解救剂量为转换美沙酮前OMEDD 的10%～20%。如因疼痛控制不足需要调整美沙酮剂量，建议每5～7 天以10%～30%的增幅调整（证据质量：高；推荐级别：强）。

盐酸美沙酮片不作为爆发痛的常规解救药物。如病人因吗啡过敏或其他阿片类药物禁忌使用的特殊情况下，美沙酮可以按24 h 总剂量的10%进行爆发痛解救，这种解救方式24 h 内不能超过3 次，2 次服药之间的时间间隔必须大于4 h

。

寝室文化设计犹如一个家庭的装修风格，舒适的环境往往使人身心愉悦，心理的归属感和安全感会明显上升。相反则会使寝室成员缺乏安全感和归属感，不仅不利于寝室人文文化的建设，也不利于大学生身心健康的发展。因此工作室的成立具有极大可行性和提升大学生人文素养的现实意义。同时，通过加强大学生寝室文化建设，发挥其育人的功能，为学生构建一个和谐、积极向上的寝室环境，以健全的人格，为社会主义现代化建设不断努力。寝室文化工作室指导工作涉及内容广泛，要提升学生的创造性思维，设计出更多主题鲜明、内涵丰富的作品，在实践指导工作中还需要不断地学习、思考和总结。

6. 美沙酮向其他阿片类药物的剂量转换

推荐：重新进行个体化剂量滴定（证据质量：中；推荐级别：强）。

从美沙酮转换为其他阿片类药物时并非之前的镇痛效能比的简单反向过程，目前没有标准转换策略

。有证据级别低的研究显示，可以采用口服美沙酮与口服吗啡的比例为 1:3（10 mg/d 美沙酮 = 30 mg/d口服吗啡）

，并在此基础上进一步滴定。

[1]Xiao Juan Lai,Mi Na Gong,Lei Wang.Preparation and Application of Blocked&Crosslinked Waterborne Polyurethane Microemulsion as Paper Strengthening Agent[J].Advanced Materials Research,2014(989).

三、药物不良反应

1. 美沙酮的不良反应

美沙酮的主要不良反应为便秘、口干、嗜睡、恶心、呕吐、头晕头痛、出汗等

，以口干、便秘、嗜睡最为常见，其发生率与口服缓释吗啡、芬太尼贴剂、氢吗啡酮、羟考酮相似

，除便秘外其他不良反应随时间推移可产生耐受。美沙酮对食欲影响较小

，其他如皮肤瘙痒、谵妄、睾酮分泌减少、睡眠-呼吸暂停、肌阵挛等较为少见

，美沙酮口服剂量超过每日40 mg 时可能出现低血糖现象

。

分割和合并技术的区域生长法分为合并、分割、、分割-合并这三种方式。合并的主要方式是将图像分红许多小的基本区域，依据特定的均匀性进行判决从而进行合并，形成一个范围，面积更大的区域。分类的方法是将整幅图像作为原始分割图像，如果到分割的结果不能保证足够的均匀，就将其分割成四个方形区域。合并-分割相互结合的方法是将相邻且具有相似特征的区域进行合并，然后将具有不明显均匀特征的区域进行分割。这三种方式对图像的质量，尤其是铜与物体内部的灰度均匀性的要求极高，否则很容易出现过甚合并，和过甚分离的情况。对于医学超声图像，极少数人采用这种方式，在使用的过程中，也是与其他方式相结合，所以关于这样的描述少之又少。

推荐理由:这是一部描写中国人救助犹太人真实历史的儿童文学作品，入选2018年重点主题出版物选题。在日军铁蹄践踏下，犹太女孩萨拉的生活被彻底打破。随着犹太难民大量涌入，中国人民无私接纳了他们，共同坚守着，抗争着，直至黎明到来。这个饱含大爱的故事，诠释了爱与和平的永恒主题，印证着中国人民崇高的国际人道主义精神。

2. 美沙酮对心脏QTc 间期的影响和监测

美沙酮对心肌没有直接影响，但长期使用可能引起心脏QTc 间期（心室去极化和复极时间）延长，发展成致死的尖端扭转性室性心动过速，尤其是美沙酮剂量偏大的病人

。对于极低剂量美沙酮（不超过每日15 mg）对心脏QTc 间期影响不明显。大剂量美沙酮（每日100 mg 及以上）可能导致QTc间期延长和尖端扭转型室性心动过速，故推荐：

（1）开始使用盐酸美沙酮片之前必须进行心电图检查，如QTc 间期超出470 ms（女性）/500 ms（男性）者禁用（证据质量：高；推荐级别：强）。

糖尿病患者由于血糖水平较正常人高，因此尿液中含有大量的葡萄糖，这种环境给细菌的繁殖提供了良好的条件，随着细菌繁殖能力的增强，且患者自身的免疫力比较差，机体功能有所衰减，杀菌功能减弱，是非常容易发生尿路感染的。该研究以2016年3月—2018年4月期间该院收治的86例2型糖尿病合并尿路感染的患者为研究对象进行回顾性分析，对其临床资料进行整理总结。探讨分析了2型糖尿病患者尿路感染的临床特点，为尿路感染的治疗提供了新的思路为，降低糖尿病合并尿路感染的发生率提出了措施，分为以下几个方面进行总结。

采用SPSS 20.0软件对数据进行分析处理，计量资料以（均数±标准差）表示，采用t检验；计数资料以（n，%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

（2）建议口服盐酸美沙酮片剂量大于每日30 mg（尤其每日100 mg 以上）的病人，以及正在同时使用其他能延长QTc 间期药物的病人或存在电解质异常（如低钾血症、低镁血症或低钙血症）的病人监测心电图，QTc 间期不超过450～500 ms

。一旦发现QTc 间期＞ 500 ms 时考虑下列措施：①立即降低美沙酮剂量；②转换到其他阿片类药物；③评估并纠正QTc 间隔延长的可逆原因；④降低美沙酮剂量后重复心电图检查（证据质量：中；推荐级别：强）。

四、药物的相互作用

美沙酮需经肝酶广泛代谢，酶基因表达的多态性、个体差异导致众多药物与美沙酮产生相互作用，造成药效差异。如劳拉西泮、吗啡以及抗艾滋病病毒药物、5-羟色胺能药物、唑类抗真菌药物等

。

推荐：使用美沙酮之前须明确病人正在使用的其他药物，考虑是否需要停药或减少其他药物的剂量（证据质量：中；推荐级别：强 ）。

根据现有用药经验以及药代动力学提出的和美沙酮产生相互作用的药物以及剂量变化建议

见表5，更多药物可通过www.crediblemeds.org 查询。

1.2.6 BAEP 由神经电生理室专科医师负责，使用机器型号为美国CADWALL公司生产的Sierrall的脑干听觉诱发电位仪。患儿在睡眠状态下，使用盘状电极，参考电极位于Cz，记录电极位于同侧乳突，FPz处接地，单耳短声刺激，对侧给予白噪声掩蔽，带通200～2 000 Hz，阻抗<5 KΩ，重复2遍以上，监测后计算结果。以下情况视为结果异常：有潜伏期或峰间期的时间延长，或有波形不完整，波形分化不清甚至缺失的情况[9]。

五、病人宣教

对病人以及家属进行宣教，包括治疗目标、治疗方法、可能出现的不良事件（见附件）。

六、结语

根据我国慢性癌痛的治疗现状，共识专家组经讨论对盐酸美沙酮片用于慢性癌痛治疗的相关问题达成以上共识。癌性疼痛的机制复杂，本共识内容供相关人员就慢性癌性疼痛病人临床管理中如何使用盐酸美沙酮片予以参考。

盐酸美沙酮片剂用于慢性癌症疼痛治疗中国专家共识附件（扫描二维码查阅）

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。

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