妊娠早期血清妊娠相关血浆蛋白A联合子宫动脉舒张早期切迹在预测子痫前期中的价值*

雍敏婕, 宋艳春, 张惠鹃, 沐朝阳

银川市妇幼保健院产科(宁夏银川 750299)

子痫前期是妊娠期特有疾病，目前子痫前期是全球范围内导致孕产妇及围产儿死亡的重要原因之一。子痫前期发病机制尚不明确，疾病的临床表现具有多样性，严重程度具有延续性。对于子痫前期，治疗主要基于对症处理和适时终止妊娠。近年来随着二胎、三胎政策开放，高危孕产妇增加，子痫前期发病率呈上升趋势。因此，对子痫前期进行早预测、早治疗具有重要意义。由于目前尚无有效的、统一的、可在临床广泛推广使用的相关预测手段，使用子宫动脉舒张早期切迹指数联合妊娠早期血浆相关蛋白A(PAPP-A)预测子痫前期的相关研究较少，且无统一结论，故本研究运用妊娠早期孕妇PAPP-A浓度联合子宫动脉舒张早期切迹指数，探索其预测子痫前期的价值，以期为临床预测提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 按照纳入标准前瞻性随机选取2020年5月1日至2021年12月1日拟于我院产检并分娩孕妇1 500例，于妊娠早期(11～13+6周)采集静脉血样测定PAPP-A，测量血压记录于产检手册，并于行NT超声检查同时测定双侧子宫动脉舒张早期切迹指数。孕妇均签署知情同意书。项目通过医院伦理委员会审查。

1.2 分组及纳入与排除标准 最终在我院分娩并符合纳入标准者共计261例，依据诊断分为对照组(188例)及病例组(73例)。子痫前期诊断标准遵照第9版《妇产科学》。

纳入标准：(1)孕前未患内科疾病，如高血压、糖尿病；(2)孕前或孕期未诊断遗传、代谢性疾病、血栓性疾病以及免疫相关疾病如抗磷脂抗体综合征、结缔组织病等；(3)所需资料完善者；(4)不合并胎儿畸形、轮状胎盘；(5)单胎妊娠；(6)分娩时无除子痫前期的其他内外科合并症。

剔除标准：(1)孕前患糖尿病、高血压者；(2)孕前或孕期诊断遗传、代谢性疾病、血栓性疾病以及免疫相关疾病如抗磷脂抗体综合征、结缔组织病等；(3)孕期患糖尿病者；(4)所需资料不完善者；(5)合并胎儿畸形、轮状胎盘；(6)非单胎妊娠；(7)分娩时有除子痫前期的其他内外科合并症。

1.3 研究方法

1.3.1 测定子宫动脉舒张早期切迹指数 符合入组条件者，均于妊娠11～13+6周行NT超声并测定子宫动脉舒张早期切迹指数。由超声科经过培训、考核并且有行NT超声资质医生，使用GE E10彩色多普勒仪测定，设定多普勒彩色超声仪参数为：空间峰值时间平均强度低于100 mW/cm，射过频率为120 Hz，机械指数0.4，热力指数0.12，调整多普勒增益，脉冲多普勒取样容积1～3 mm。孕妇取仰卧位或侧卧位，先从子宫下段两侧肌层与盆壁间寻找髂内动脉，再从其远端分支处找到左右两侧子宫动脉主干，连续获得3个稳定的、形态一致的子宫动脉频谱，测量每个血流频谱波形舒张早期和舒张期峰值的像素大小，作为血流速度大小，通过多普勒超声仪内置软件计算每个频谱的切迹指数，取平均值。切迹指数=舒张早期血流速度/舒张期峰值血流速度。

1.3.2 测定PAPP-A浓度 符合入组条件者，均于妊娠11～13+6周抽取静脉血，采用间接双抗体夹心法，测定血清PAPP-A浓度，使用1235-Auto DELFIA全自动时间分辨荧光免疫分析仪及配套专用试剂检测(DELFIA PAPP-A Kit,REF:A098-201Z,芬兰)。

1.3.3 采集病史 病史资料包括孕产次、孕前体质指数(BMI)，采集静脉血当天使用电子血压计，孕妇安静至少5 min后分别测量左、右上臂血压，以血压高侧作为测量侧，共测量血压3次，间隔1 min，取均值并记录，视为基础血压。

1.3.4 数据收集 收集于我院产检并住院分娩、资料齐全孕妇相关数据，主要数据内容包括年龄、孕产次、孕前BMI、基础血压、子宫动脉舒张早期切迹指数、PAPP-A值。

2 结果

2.1 两组各指标间差异分析 两组孕妇年龄、孕产次、孕前BMI、基础血压水平差异无统计学意义(P>0.05)；病例组PAPP-A浓度低于对照组，左、右侧子宫动脉舒张早期切迹指数均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组各指标比较

2.2 PAPP-A、左右侧子宫动脉舒张早期切迹指数、以及指标联合的ROC曲线下面积比较 PAPP-A预测子痫前期的界值是4 003.5 mU/L，敏感度为68.5%，特异度为56.9%，曲线下面积为0.674,95%可信区间为0.605～0.743，约登指数为0.254；左侧子宫动脉舒张早期切迹指数预测子痫前期发生的切迹指数界值为0.71，敏感度为61.6%，特异度为71.8%，曲线下面积为0.685,95%可信区间为0.613～0.758，约登指数为0.334；右侧子宫动脉舒张早期切迹指数预测子痫前期发生的切迹指数界值为0.79，敏感度为64.4%，特异度为60.1%，曲线下面积为0.659,95%可信区间为0.586～0.732，约登指数为0.245；使用PAPP-A联合双侧子宫动脉舒张早期切迹指数预测子痫前期发生的敏感度为71.2%，特异度为75.5%，曲线下面积为0.773,95%可信区间为0.712～0.835，约登指数为0.467。见表2及图1。

表2 各指标ROC计算结果

图1 PAPP-A、左右侧子宫动脉舒张早期切迹指数以及联合指标预测子痫前期的ROC曲线

2.3 PAPP-A分别联合左、右侧子宫动脉舒张早期切迹指数的ROC曲线下面积比较 PAPP-A联合左侧子宫动脉舒张早期切迹指数预测子痫前期的敏感度为80.8%，特异度为62.8%，曲线下面积为0.758,95%可信区间为0.696～0.819，约登指数为0.436；PAPP-A联合右侧子宫动脉舒张早期切迹指数预测子痫前期的敏感度为54.8%，特异度为80.3%，曲线下面积为0.740,95%可信区间为0.675～0.805，约登指数为0.351。

无论是PAPP-A还是子宫动脉舒张早期切迹指数，均对预测子痫前期有价值，但多指标联合检测的ROC曲线下面积最大，约登指数最大，预测价值最大。由于病例组左侧子宫动脉舒张早期切迹指数小于右侧，单用PAPP-A联合左侧子宫动脉舒张早期切迹指数预测子痫前期具有相对较高的敏感度以及适宜的特异度。

表3 PAPP-A分别联合左侧、右侧子宫动脉舒张早期切迹指数的ROC结果

图2 PAPP-A分别联合左侧、右侧子宫动脉舒张早期切迹指数预测子痫前期的ROC曲线

3 讨论

目前子痫前期的发病机制尚不明确，根据临床观察在胎盘娩出后病情能够得到显著缓解，以及腹腔妊娠患者、妊娠滋养细胞疾病患者可出现一系列类似子痫前期临床表现，据此推断子痫前期发病与妊娠滋养细胞有关。PAPP-A[1]是1974年首次被发现的孕妇4种血浆蛋白之一，是由胎盘合体滋养层和蜕膜产生的一种大分子糖蛋白，PAPP-A是一种与胰岛素样生长因子(IGF)相关的锌结合金属蛋白酶，通过IGF轴发挥生物学效应[2]。通过裂解胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)，减少IGFBP与IGF结合，导致大量IGF释放，进而增强IGF的信号转导作用[3]。体外实验发现，胰岛素样生长因子1(IGF-1)能增加细胞外基质黏性，刺激滋养细胞侵入子宫蜕膜[4-6]。在孕早期，母胎界面主要存在的IGF是IGF-2[7]，研究表明IGF-2参与调节肿瘤细胞中的血管生长因子(VEGF)表达，促进肿瘤细胞血管形成，同时可调节滋养层细胞增殖、分化、浸润和迁移[8-9]。低水平的PAPP-A使IGF-1水平降低，导致胰岛素抵抗，而高胰岛素血症导致一氧化氮合成下降，显著降低前列腺素E2的产生，从而使外周血管阻力增加，孕妇血压升高[10]。由此推测PAPP-A水平异常与子痫前期的发生发展有一定关联。本研究证实，在病例组孕妇妊娠早期PAPP-A水平低于对照组，ROC曲线下面积0.674，>0.5，证实PAPP-A对于预测子痫前期具有价值，与相关研究[11-15]结果一致。

子宫动脉舒张早期切迹是妊娠早期子宫动脉的一个波形，孕5～7周螺旋小动脉开始重铸，血流阻力显著降低、流速显著增快，孕8周后弓状动脉和子宫动脉也相继发生重铸。子宫动脉舒张早期切迹的存在能反映子宫动脉血流阻力增加，胎盘灌注减少，最早可能出现在妊娠11周[16]。子痫前期患者滋养细胞对螺旋小动脉浸润能力下降,螺旋小动脉重铸的数量显著减少，并且重铸的深度主要仅限于蜕膜段，使得子宫动脉血流阻力增加，胎盘灌注减少，从而导致持续的子宫及胎盘血流高抵抗，使得超声下表现为子宫动脉舒张早期切迹的存在。Park等[17]将主张早期切迹指数定义为舒张早期血流速度除以舒张早期峰值血流速度即切迹指数，无切迹者切迹指数>1，有且切迹者切迹指数<1。本研究采用舒张早期切迹指数，反映子宫血流阻力，发现正常妊娠结局组孕妇子宫动脉舒张早期切迹指数均值高于子痫前期组，ROC曲线下面积为左0.685，右0.659，均>0.5，表明子宫动脉舒张早期切迹指数对子痫前期具有预测价值，与苏丹等[18]的研究结果一致。

单用血清PAPP-A或子宫动脉舒张早期切迹指数可用于预测子痫前期，但特异度或敏感度相对较低，在妊娠早期联合使用PAPP-A、子宫动脉切迹指数可增加预测的敏感度或特异度。此外，选择在妊娠11～13+6周行NT超声检查同时测定子宫动脉舒张早期切迹指数，不增加孕妇行超声检查的频次，且对于非高龄孕妇在妊娠11～13+6周行早期唐氏筛查时即可获得PAPP-A浓度，不增加孕妇经济负担。理论上联合指标检测可提高检测敏感度或特异度，使用单个指标预测子痫前期的AUC为0.6～0.7，提示诊断准确性较低，而采用联合指标检测AUC为0.7～0.8，提示诊断准确性升高，且较单一指标预测的敏感度或特异度升高，因此说明联合指标的预测价值相对最大。

综上所述，利用血清PAPP-A浓度测定及彩色多普勒超声测定妊娠早期子宫动脉舒张早期切迹指数预测子痫前期发生具有临床意义，可在临床推广使用。但本研究因系前瞻性纳入病例，最终统计分析时可纳入的病例数目相对较少，结论还需更大样本、多中心的研究进一步论证。

利益相关声明：本研究项目在项目设计、资金投入、论文形成以及作者署名等方面均无利益冲突。

作者贡献说明：雍敏婕是研究设计者、执行者、统计分析以及论文撰写者；宋艳春主要工作为收集所需研究数据资料，在论文形成过程中整理所收集资料；张惠鹃主要工作为收集所需研究数据资料，在论文形成过程中整理所收集资料；沐朝阳负责患者沟通、各部门间协调、数据资料整理工作。