卵圆孔未闭合并偏头痛患者介入封堵术后临床疗效观察*

胡娟, 谭利国, 王家宁△

1锦州医科大学(辽宁锦州 121000); 2湖北医药学院附属人民医院(十堰市人民医院)心内科(湖北十堰 442000)

偏头痛是一种常见的反复发作性疾患，多位于单侧，呈阵发搏动性疼痛，常合并有恶心、呕吐、眩晕、畏光畏声等表现，主要包括先兆型偏头痛(migraine with aura，MA)、无先兆型偏头痛(migraine without aura，MO)，因其不同程度影响患者生活质量，成为世界上第三大慢性致残性疾病。我国偏头痛的发病率大约9.3%，且可见于各类人群，与精神、心理等因素均有密切关系，人们常因此就诊于医院各个科室，浪费了大量的医疗资源，加重群众经济负担[1]。卵圆孔未闭(patent foramen ovale, PFO)是左右心房之间的间隙，由原发隔和继发隔组成，胎儿时期持续开放维持血液循环，出生后肺循环压力降低，卵圆孔形成功能闭合，3岁以上的儿童仍不能闭合，则成为PFO。人群中PFO的发生率大约25%，随着临床研究的深入，许多报道指出PFO可引起偏头痛的发生，且经PFO介入封堵术后患者的偏头痛症状得到改善，但目前对经皮介入封堵PFO治疗偏头痛仍存在争议[2]。近年来，随着人们认识的提高，对反复药物治疗无效的偏头痛合并PFO的患者，进行有效的介入封堵术，术后提示症状有明显改善作用。本文回顾性分析介入封堵PFO术后头痛对生活质量影响的变化，评估PFO封堵术对偏头痛患者的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2016年8月至2019年11月十堰市人民医院心脏中心完成PFO封堵术患者192例。该研究经十堰市人民医院科研伦理委员会批准(syrmyy2021-38)，所有患者均签署知情同意书。

入选标准：(1)对比增强经颅多普勒超声声学造影(contrast enhanced transcranial doppler，c-TCD)，或对比经胸超声心动图声学造影(contrast transthoracic echocardiography，cTTE)和对比经食管超声心动图声学造影(contrast transesophageal echocardiogra-phy，cTEE)检查证实存在PFO。(2)经神经病学专家判定每例偏头痛均符合国际头痛学会第三版头痛分类(international classification of headache disorders,3rd edition，ICHD-3)的诊断标准。(3)可配合进行调查问卷并同意后期电话随访。

排除标准：(1)术前经c-TCD、cTTE或cTEE检查发现其他先心病。(2)有精神病病史或认知障碍，不能配合完成调查问卷者。(3)存在脑器质性神经功能障碍的患者。(4)对抗血小板药物过敏患者。(5)3个月内出现活动性消化道出血或颅内出血等。

1.2 研究方法 所有患者术前均记录年龄、性别、既往史、主诉及伴随症状，并完成头痛问卷调查、测定疼痛数字评分(numerical rating scale,NRS)、头痛影响评分(headache impact test-6,HIT-6)。经c-TCD、cTTE确诊PFO的患者术前需完善血常规、肝肾功能、凝血功能、心电图、cTEE、头颅CT、双侧颈动脉超声等常规检查，并记录右向左分流(right to left shunt,RLS)情况并设定分级标准，其中，左心房内1～10个微泡/帧，为少量RLS；左心房内11～30个微泡/帧，为中量RLS；左心房内可见>30个微泡/帧，或淋雨状微泡，为大量RLS。

1.3 手术方法 所有患者均选择北京华医圣杰PFO封堵器，两种型号分别为25/25 mm、30/30 mm。消毒、2%利多卡因局部麻醉后行股静脉穿刺并置入鞘管，采用7F右心导管检查后测肺动脉、右心房及肺静脉压力，TTE(transthoracic echocardiography，TTE)评估房间隔及卵圆孔位置，选择合适大小的PFO封堵器，并排气收进鞘管内，从股静脉-下腔静脉-右心房-卵圆孔-左心房-左上肺静脉轨道送入封堵器，固定输送杆，后退鞘管，分别释放封堵器左心房盘面、腰部、右心房盘面，通过牵拉实验及TTE确认封堵器位置良好，且无异常分流，逆时针旋转输送杆分离封堵器，撤出长鞘管，压迫穿刺口，包扎止血。

1.4 术后随访 所有封堵术均由高年资副主任医师完成，术后24 h内常规复查心电图、TTE、床旁X线检查。患者出院后均口服硫酸氢氯吡格雷75 mg/d，持续3个月，阿司匹林肠溶片100 mg/d，持续6个月。术后1个月复查TTE查看封堵器有无移位。术后6个月复查cTTE评估残余分流。电话随访术后1、3、6、12个月头痛发作频率、头痛持续时间、HIT-6及NRS评分，其次，随访有无发生卒中、心肌梗死、房颤、PFO封堵器移位、脱落等并发症。设定术后12个月头痛缓解情况为：偏头痛完全停止为完全缓解，发作时间下降>50%为显著缓解，反之则为缓解，发作时间无变化为无效。

2 结果

2.1 一般情况 入组的PFO患者共192例(男78例，女114例)，年龄12～79岁，平均(47.77±12.07)岁；中大量RLS分流159例(82.8%)。患者合并有脑梗死或TIA共42例(男18例，女24例)，高血压病57例(男28例，女29例)，房间隔膨胀瘤6例(男2例，女4例)。192例的一般情况见表1。

表1 PFO患者192例的一般情况

192例中偏头痛118例(61.5%)，其中男52例，女66例，年龄12～73岁，平均(46.81±12.40)岁，中大量RLS分流96例(81.4%)。有10例反复服用3种以上止痛药仍不能缓解症状的难治性偏头痛患者，此类患者长期服用非甾体抗炎类、曲坦类、麦角胺类以及中药等药物2个月以上。先兆偏头痛(MA)、无先兆偏头痛(MO)患者一般情况见表2。

表2 偏头痛合并PFO患者的一般情况 例(%)

2.2 手术结果及并发症 该研究共有192例PFO患者成功完成介入封堵术，所有患者由高年资副主任医师操作，1例患者术后3 h出现房颤，后自动转复窦性心律，其余患者围术期无不良事件发生。术后1个月所有患者复查TTE均无封堵器装置异常或血栓形成等，术后6个月复查cTTE中无中大量分流，少量RLS分流仅有4例，其余患者随访1年后均无封堵器移位、卒中、心肌梗死及周围血管栓塞等并发症。

2.3 手术前后偏头痛发作情况比较 118例偏头痛患者HIT-6评分术后1、3、6、12个月评分显著下降，与术前比较差异均有统计学意义(P<0.001)，术后1、3、6、12个月的NRS评分、头痛发作频率及持续时间与术前比较差异均有统计学意义(P<0.001)，见表3。其中，MA、MO患者术后1、3、6、12个月头痛发作频率、持续时间、HIT-6、NRS评分均较术前下降，差异学有统计学意义(P<0.001)。见表4。

表3 PFO合并偏头痛患者封堵术前后头痛发作情况比较 M(P25，P75)

表4 先兆型偏头痛与无先兆型偏头痛患者封堵术前后头痛发作情况比较 M(P25，P75)

2.4 介入封堵PFO后偏头痛缓解情况 118例偏头痛患者，51例(43.2%)完全缓解(MA 25例，MO 26例)，46例(39.0%)显著缓解(MA 11例，MO 35例)，19例(16.1%)缓解(MA 7例，MO 12例)，2例(1.7%)无效(MA 1例，MO 1例)，总体缓解率为98.3%。MA与MO的缓解率分别为97.7%(43/44)和98.6%(73/74)，两者比较差异无统计学意义(P>0.05)。

10例难治性偏头痛患者缓解率为9例(90%)，其中6例完全缓解，2例显著缓解，1例缓解，无需服用相关止痛药物预防或常规治疗；1例发作时间无明显变化，但头痛程度减轻，发作时需服用止痛药物的次数以及种类较前减少。

3 讨论

偏头痛与PFO是否存在因果关系仍存在争议，但随着临床研究的深入，越来越多试验均表明PFO可引起偏头痛的发生。Anzola等[3]研究中发现PFO患者中偏头痛发病率高达56%，而在普通人群中的发病率仅为18%，MA患者中PFO的阳性率更高(48%vs23%)。国内一项临床研究中纳入的50例PFO中偏头痛患者占比46%(23/50)，经介入封堵后头痛发作频率及持续时间均减少，作者推测偏头痛与PFO可能相关[4]。本研究中PFO患者中偏头痛占比61.5%，高于我国偏头痛的发病率9.3%，提示了PFO患者中偏头痛发病率较高，这与国内外研究一致。该研究发现PFO合并偏头痛患者中，MO患者占比(38.5%)高于MA患者发病率(22.9%)，但之前报道提示MA患者发病率高于MO[3]，这可能与纳入病例数量过少有关，需进一步扩大样本量。

迄今为止，偏头痛机制并不完全清楚，主要与精神、饮食、睡眠以及激素影响等因素相关[5-6]。PFO致偏头痛的病因也不明确，现有倾向认为，当肺动脉压升高或精神紧张的情况下，右房压力超过左房，导致卵圆孔的原发隔与继发隔分离，未经氧合的静脉血中小血栓及代谢废物等进入左心系统，随血流进入脑中，刺激三叉神经及脑血管产生偏头痛症状[7]。亦有研究认为静脉血未经肺脏氧合，血氧含量较低，可加重偏头痛发作[8]。近年来，为评价封堵术治疗偏头痛合并PFO患者的治疗效果，国外进行了3项随机对照临床试验，虽然主要疗效终点差异均无统计学意义，但相关结果显示封堵术组较药物对照组在偏头痛的发作频率及持续时间上均显著减少[9-11]。国内一些研究结果显示PFO合并偏头痛患者经手术封堵后偏头痛症状均有不同程度的缓解[12-14]。本研究192例PFO患者中，中大量RLS分流占比82.8%。偏头痛患者118例，中大量RLS分流占比81.4%(96/118)，中大量RLS分流患者中MA占比36.5%(35/96)，MO患者占比63.5%(61/96)，结果显示中大量RLS分流的偏头痛患者中，MO占比更高，但一项全国多中心研究中显示先兆组RLS大量分流比例高于无先兆组(32.1%vs16.5%)[15]，这可能与我们收集病例数量过少以及地区差异相关。本研究偏头痛患者大多存在中大量RLS分流(81.4%)，通过封堵PFO后闭合了异常通道，避免了RLS分流，偏头痛患者总体缓解率98.3%，术后头痛发作频率、持续时间以及HIT-6及NRS评分均较术前下降，MA患者更为明显，其中，药物难治性偏头痛患者缓解率为90%，说明选择合适的偏头痛人群封堵PFO后可减轻头痛对生活影响，推测头痛症状缓解的原因可能是避免了微小血栓的反常栓塞，其次与防止了5-羟色胺等代谢产物未经肺脏过滤代谢进入体循环刺激颅脑神经血管有关。

本研究192例PFO患者，均成功植入PFO封堵器设备，术中无恶性心律失常、心包填塞等不良事件发生，有1例术后3 h发生短暂心房颤动，后自动转复窦性心率。术后1个月所有患者复查TTE均无封堵器装置异常或血栓形成等。术后6个月复查cTTE仅有4例少量分流，其余患者随访1年均未发生心脏填塞、卒中、周围血管栓塞、急性心肌梗死等并发症。国外一项临床研究纳入205例PFO合并偏头痛患者，植入封堵器术中有6例手术相关并发症，主要为腹股沟血肿及疼痛、暂时性低血压、心动过速等，均为自限性，术后有1例发生短暂性心房颤动，给予对症治疗后全部好转，证明介入封堵治疗总体安全性较高[16]。我国一项单中心研究，1 336例患者中1 320例手术成功，手术成功率98.8%，主要并发症发生率为0.1%(2/1 336)，2例分别于术中、术后2 h出现心脏压塞，均经心包穿刺后缓解。次要并发症发生率为1.3%(18/1 336)，包括血管通路并发症、冠状动脉气栓、短暂性心房颤动等，对症处理后好转[17]。结果均说明经皮卵圆孔介入封堵PFO是安全性较高的技术，术中及术后并发症发生率低，值得推广。

本研究仍存在一些局限性：(1)本试验缺乏随机性、双盲及对照组。(2)该研究属于回顾性研究，随访中患者掺杂主观性，不可避免存在回忆偏倚。(3)研究样本量小，仅局限于湖北十堰市人民医院，仍需有多中心研究合作，进行大样本随机对照研究，为PFO合并偏头痛患者提供治疗建议，并精准识别可获益的偏头痛人群。

综上所述，尽管目前PFO与偏头痛无确切因果关系，但越来越多的研究指出两者之间存在一定的相关性，且大多试验表明介入封堵术治疗PFO合并偏头痛患者安全性高，并发症少。本研究结果提示对于PFO合并偏头痛患者，尤其先兆型偏头痛，反复经药物治疗不佳，存在RLS中到大量分流，建议行PFO介入封堵术改善头痛症状。

利益相关声明：所有作者声明不存在任何利益冲突。

作者贡献说明：胡娟负责设计实验，数据采集整理，以及后期电话随访，利用软件对数据进行分析解释，并对实验结果进行研究讨论，撰写形成论文初稿。谭利国负责制定手术方案，并亲自完成PFO封堵术及负责术后管理。王家宁制定总体的研究方向及目标，并监督研究活动的计划及执行，对论文内容批评性审阅。