依帕司他与α硫辛酸联合治疗糖尿病周围神经病变的疗效及作用机制研究

张松涛，王萍，刘晴芽，郭慧

1.南京市高淳人民医院内分泌科，江苏南京 211300；2.南京市高淳人民医院神经内科，江苏南京 211300

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy,DPN）是糖尿病神经病变中的常见类型，其作为糖尿病（diabetes,DM）患者的微血管并发症，可引起对称性疼痛、肢体麻木或感觉异常，尤以下肢常见，病情严重时可导致残疾，当DPN累及心血管系统时，可诱发心血管疾病，增加死亡风险。近年来，随着DM发病率提高，DM患者年龄增加、病程延长，DPN患病率随之升高。相关数据调查显示，DPN在DM患者中发病率约50.00%[1]。DPN病因病机复杂，氧化应激损伤及炎症刺激被认为是DPN的重要发病机制[2]。临床治疗DPN以控制血糖、血脂及去除病因为主，α-硫辛酸属强效强氧化剂，能明显抑制氧化应激反应，是治疗DPN的常用药。单用α-硫辛酸治疗DPN作用单一，效果有限。依帕司他是一种具有改善机体代谢紊乱、营养神经、修复病变神经等作用的药物。本研究选取2018年5月—2021年11月南京市高淳人民医院内分泌科收治的248例DPN患者，应用依帕司他联合α硫辛酸治疗，观察患者神经传导速度及炎症因子等指标变化，以此客观评估疗效，并探索可能作用机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院收治的496例DPN患者。患者经随机数字表法分组，观察组248例，男128例，女120例；年龄43～72岁，平均（57.51±5.04）岁；DM病程5～12年，平均（8.43±1.25）年；HbA1c：7.10%～10.05%，平均（8.51±0.54）%。对照组248例，男126例，女122例；年龄40～73岁，平均（56.58±4.96）岁；DM病程5～11年，平均（8.02±1.14）年；HbA1c：7.40%～10.11%，平均（8.76±0.57）%。两组一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①患者符合DPN诊断标准[3]；②患者年龄＞18岁；③患者肌电图结果显示腓总神经、正中神经的神经传导速度中至少有两项减慢；④患者入组前4周有糖皮质激素用药史；⑤患者初次确诊为DPN；⑥患者及其家属均知情，患者能定期完成随访。排除标准：①非DM引起的周围神经病变患者；②既往有外周或中枢神经系统疾病者；③合并免疫系统疾病或急性感染者；④存在坏疽、足部溃疡者；⑤易过敏体质患者。

1.3 方法

全部患者均采用皮下注射胰岛素控制血糖。对照组单用α-硫辛酸注射液（国药准字H20065201；规格12 mL:0.3 g）治疗，20 mL/次，溶剂为250 mL生理盐水，静脉滴注，1次/d。观察组在对照组患者用药基础上加用依帕司他（国药准字H20040012；规格50 mg），饭前口服，50 mg/次，3次/d。两组患者均于用药4周后评估疗效。

1.4 观察指标

①肌电图检查：应用Neurocare-C肌电图仪对用药前后腓总神经、正中神经的感觉神经传导速度（sensory nerve conduction velocity,SCV）、运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity,MCV）进行检测。②实验室检查：采集患者用药前后清晨空腹（＞8 h）肘静脉血4 mL，按3 800 r/min的速度离心12 min，离心半径为13 cm，取上清液冻存在-40℃的冰箱中。采用酶联免疫吸附试验检测肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）、白介素-6（interleukin-6,IL-6）和白介素-8（interleukin-8,IL-8）水平。③临床疗效：包括显效、有效、无效。

1.5 评定标准

参照《糖尿病周围神经病变病证结合诊疗指南》[4]中相关标准评估疗效，治疗后，患者症状和体征基本消失，神经传导速度恢复正常，或速度加快≥5 m/s判定为显效；患者症状明显缓解，体征改善，神经传导速度较用药前加快＜5 m/s判定为有效；症状和体征与用药前比较，无改变，甚至加重，神经传导速度减慢。总有效率=显效率+有效率。

1.6 统计方法

采用SPSS 21.0统计学软件处理数据，符合正态分布的计量资料用（±s）表示，进行t检验；计数资料用[n(%)]表示，进行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组神经传导速度对比

用药前，两组患者的腓总神经和正中神经SCV、MCV比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；用药后，两组患者的神经传导速度较用药前加快，且观察组腓总神经、正中神经的SCV、MCV明显快于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组用药前、后神经传导速度对比［(±s)，m/s］

表1 两组用药前、后神经传导速度对比［(±s)，m/s］

注：与用药前比较，aP＜0.05；用药后与对照组比较，bP＜0.05。

组别观察组（n=248）对照组（n=248）时间用药前用药后用药前用药后腓总神经SCV 31.16±1.53（36.89±2.08）ab 30.98±1.42（34.91±1.73）a MCV 34.86±1.82（43.24±2.53）ab 35.01±2.10（40.08±2.37）a正中神经SCV 34.84±1.62（42.16±1.73）ab 34.71±1.54（39.67±1.68）a MCV 40.39±2.68（47.61±3.43）ab 40.17±2.59（46.04±3.10）a

2.2 两组炎症因子对比

用药前，两组患者的TNF-α、IL-6和IL-8指标对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；用药后，两组患者炎症因子水平降低，且观察组TNF-α、IL-6和IL-8水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组用药前、后炎症因子水平对比(±s)

表2 两组用药前、后炎症因子水平对比(±s)

注：与用药前比较，aP＜0.05；用药后与对照组比较，bP＜0.05。

组别观察组（n=248）对照组（n=248）时间用药前用药后用药前用药后TNF-α（nmol/L）42.69±4.52（23.64±3.25）ab 42.84±4.63（30.82±3.54）a IL-6（pg/mL）62.87±13.29（41.69±7.43）ab 63.17±13.45（47.61±8.92）a IL-8（pg/mL）65.29±16.34（44.16±8.09）ab 65.04±16.27（50.31±8.27）a

2.3 两组临床疗效对比

观察组疗效优于对照组（95.97% vs 85.89%），差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组临床疗效对比［n（%）］

3 讨论

DPN是DM严重并发症之一，其是造成糖尿病足和截肢的主要原因。DPN发病机制较复杂，机体代谢紊乱、血管损伤以及氧化应激参与了DPN发病与发展[5]。DPN发病早期可引起小纤维神经损伤，随着病情进展，可导致肢体麻木、感觉障碍等，甚至是截肢、死亡，需尽早诊治。相关研究表明，DM患者受长期高血糖影响可直接损伤神经细胞，同时激活多元醇促进大量活性氧簇（reactive oxygen species,ROS）产生，引起氧化应激反应，使神经细胞凋亡，导致神经系统损伤，诱发DPN[6-7]。因此，减轻氧化应激反应在DPN治疗中具有重要意义。

α-硫辛酸是一种强效抗氧化剂，其能抑制多种氧化物代谢循环，减轻氧化反应。α-硫辛酸治疗DPN可改善周围神经血流量，提高血液供应，通过清除自由基而削弱其对神经的损害，同时还有促进神经元发育作用，对神经细胞恢复有积极作用。除此之外，α-硫辛酸还可生成维生素E、维生素C等抗氧化剂，改善DPN症状。杨雨平等[8]研究显示，在常规治疗基础上加用α-硫辛酸治疗DPN患者，能调节机体代谢紊乱，减轻血管内皮损伤及氧化应激反应，改善症状。根据以往临床经验发现，单用α-硫辛酸治疗效果尚未达到最佳，如何进一步提高DPN疗效是临床研究热点。依帕司他是可逆性醛糖还原酶非竞争性抑制剂，可选择性抑制醛糖还原酶，对神经系统发挥保护作用，通过阻止山梨醇破坏神经细胞功能，缓解疾病症状，促使神经传导速度加快。朱蓓[9]的研究表明，在常规治疗基础上加用依帕司他能进一步加快腓总神经、正中神经的SCV和MCV。本研究用依帕司他片联合α-硫辛酸治疗DPN，结果显示，观察组用药后的腓总神经和正中神经SCV、MCV明显快于对照组（P＜0.05），提示联合用药能进一步提高DPN患者的神经传导速度，分析原因为依帕司他能阻止神经组织的山梨醇蓄积及肌醇减少，加快神经传导速度，α-硫辛酸则通过刺激神经纤维再生及促进抗氧化物质产生，加快神经生长因子水平恢复正常，对修复受损神经有益，两药从不同作用机制出发，起到相互协同增强作用，使神经传导速度加快。

本研究中，观察组用药后的TNF-α、IL-6和IL-8水平明显低于对照组（P＜0.05）。炎症因子与DM患者微血管并发症存在密切关联，炎症因子可促进血管内皮生长因子释放，使微血管基底膜增厚，引起神经组织血流减少，导致神经元缺血、坏死，进一步损害神经功能[10-11]。孙殿静等[12]研究表明，氧化应激与炎症存在相互作用，当人体氧化与抗氧化失衡是，可引起炎症细胞浸润，大大增加了中性粒细胞耗氧量，促进大量ROS产生，形成“呼吸爆发”，导致细胞受损。IL-6、IL-8和TNF-α均是反应炎症状态的可靠指标，本研究结果证实，依帕司他联合α-硫辛酸治疗能进一步降低炎症因子水平，提示联合用药能进一步减轻DPN炎症反应，其结果与孙成芝等[13]结论相符。本研究中，观察组治疗总有效率较对照组增高明显（P＜0.05），证实依帕司他联合α-硫辛酸治疗DPN较单用α-硫辛酸疗效更突出。

综上所述，临床采用依帕司他联合α硫辛酸治疗DPN的效果突出，能促进神经传导速度恢复，其作用机制可能与减轻炎症反应有关。