810 nm阈值下微脉冲激光治疗糖尿病黄斑水肿的疗效：一项Meta分析

胡昕滢，曹丽，徐学东

江阴市人民医院眼科，江苏江阴 214400

糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema,DME）是糖尿病的主要并发症之一，与视网膜神经上皮层细胞外过多液体渗漏、积聚有关，是导致视力下降的主要原因[1-2]。研究表明，激光治疗可使DME患者视力丧失的发生率降低约50%[3]。传统激光（conventional laser photocoagulation,CLP）是在弥漫性渗漏区域产生激光热灼伤，可封闭渗漏点，然而临床上不少并发症随之而来。因此，有学者提出了微脉冲激光光凝术，即阈值下的新型激光[4]（subthreshold diode laser micropulse photocoagulation,SDMP），其微秒级的激光脉冲使热灼伤减至最小，能更好地保护周边视野及视网膜敏感度[5-6]。目前常选用的SDMP波长有577 nm与810 nm两种，577 nm SDMP疗效有限，而810 nm SDMP由于操作难度大，国内对其临床应用较少，故其治疗DME的疗效尚不十分明确。本研究选取了2001年12月—2021年12月20年间国内外810 nm SDMP治疗DME的6篇相关文献为研究对象，探究其作为DME主要治疗途径的可能性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2001年12月—2021年12月临床诊断为DME的患者，按照随机对照试验（randomized controlled trial,RCTs）分为研究组和对照组，研究组干预措施：810 nm SDMP；对照组干预措施：CLP。观察结局指标：①最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA），以最小分辨角的对数（logarithmic minimum angle of resolution,logMAR）表示；②黄斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）的变化，用光学相干断层扫描测量。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①均符合临床诊断；②研究对象不受年龄、性别、种族的限制；③随访时间至少3个月。

排除标准：①研究眼既往接受过治疗的患者；②没有原始数据的非比较研究、摘要、信函、社论和专家的意见和评论；③没有明确报告患者的预后和参数，并且无法从已发表的结果中提取或计算适当的数据；④仅标题与810 nm SDMP相关，而正文中未提及；⑤重复发表或重复的文章。

1.3 方法

1.3.1 文献检索策略通过系统文献检索来筛选所有比较810 nm SDMP和CLP治疗DME疗效的相关研究。计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane、SionMed、ClinicalTrials.gov、万方和CNKI数据库，检索时限为2001年12月—2021年12月。筛选所有中英文文献。中文检索词包括“微脉冲激光”“阈值下”“糖尿病性视网膜病变”“糖尿病黄斑水肿”等。英文检索词包括“micropulse”“subthreshold”“diabetic macular edema”“DME”等。手动搜索所有检索到的文章的参考列表，以扩大搜索范围。所有文章都使用Endnote X7进行管理。

1.3.2 文献筛选与数据提取由两名审核员独立筛选文献、提取资料，若出现分歧则由第3位审核员参与协商后确认。对于每个选定的研究，提取了以下数据：第一作者、发表年份、国家、样本量、平均年龄、随访时间、术前BCVA、术前CMT及BCVA，CMT在治疗前后的变化等。

1.3.3 纳入研究质量评估所有选定的研究均为RCTs。两名独立审核员评估了质量，并通过讨论解决了差异。每个研究的质量通过使用0～5分的Jadad评分[7]进行评估。得分为3或更高的研究被认为是高质量。

1.4 统计方法

使用Review Manager（5.3；Cochrane Collaboration）软件进行Meta分析。由于所有结果都是连续性数据，故而采用均值和标准差来计算810 nm SDMP组和CLP组之间的估计均值差（Mean difference，MD），设定置信区间为95%。P＜0.05被认为对整体效果有统计学意义。通过计算I2统计量[8]并执行卡方检验（评估P值）来评估异质性，I2值越大意味着异质性的可能性越高，I2值＞50%表示中等到高度的异质性。当未检测到异质性时采用固定效应模型，提示所有研究之间差异无统计学意义。如存在异质性，则采用随机效应模型分析，并探讨其异质性来源。通过漏斗图的对称性来评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

最初共检索了667篇中英文文献，筛选了相关文献的标题和摘要，根据纳入标准排除了661篇文献，最终纳入6篇符合条件的文献[9-14]。文献筛选流程，见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的特征和质量评估

纳入6项研究，共计420眼，其中214眼经810 nm SDMP治疗，206眼经CLP治疗。纳入研究分别来自丹麦、英国、意大利、巴西、中国和伊朗[9-14]。810 nmSDMP组和CLP组在年龄、性别、术前BCVA、术前CMT等基线资料均差异无统计学意义（P＞0.05）。Jadad评分用于评估每项研究的质量，所有研究均符合质量标准（3分或更高）。所有纳入研究基本情况和质量评价，见表1。

表1 纳入研究基本情况和质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 BCVA变化4项研究［9，11-12，14］报道了激光前后患眼BCVA的变化（810 nm SDMP vs CLP），总共237眼，其中120眼接受810 nm SDMP治疗，117眼接受CLP治疗。纳入研究之间不存在组间异质性（P=0.62，I2=0%）。图2显示了810 nm SDMP组和CLP组之间BCVA变化的Meta分析结果，结果显示810 nm SDMP组与CLP组比较，BCVA变化的差异有统计学意义（MD=-0.07，95%CI：-0.12～-0.03，P＜0.05），提示810 nm SDMP对于视力的改善比CLP更加明显。2.3.2 CMT变化6项研究[9-14]均报道了激光前后患眼CMT的变化，总共420眼，其中214眼接受810 nm SDMP治疗，206眼接受CLP治疗。纳入研究之间未检测出明显异质性（P=0.47，I2=0%）。对810 nm SDMP组和CLP组之间CMT变化的Meta分析见图3所示，图3表明810 nm SDMP组与CLP组比较，CMT变化的差异有统计学意义（MD=-8.90，95%CI:-17.22～-0.58，P=0.04），提示810 nm SDMP对减轻黄斑水肿的疗效比CLP更显著。

图2 810 nm SDMP组和CLP组患者治疗前后BCVA变化比较的Meta分析

图3 810 nm SDMP组和CLP组患者治疗前后CMT变化比较的Meta分析

2.4 发表偏倚

对可能的发表偏倚绘制漏斗图，见图4（a）所示，漏斗图左下角缺如，考虑纳入的研究较少，以及方法学质量不同等原因，提示两组治疗前后BCVA变化的比较存在潜在发表偏倚；图4（b）显示漏斗图呈现对称性，提示两组治疗前后CMT变化的比较无明显发表偏倚。

图4 纳入研究发表偏倚漏斗图

3 讨论

目前临床应用的SDMP有532 nm激光[15]、561 nm激光[16]、577 nm激光[17]及810 nm激光[18]，激光的波长越长，穿透深度越深[19]。810 nm SDMP是一种选择性地作用于视网膜色素上皮层（retinal pigment epithelium，RPE）的新型激光，对视网膜神经上皮层和脉络膜的影响最小[20-23]，安全性最高，其可以通过应用仅增加RPE温度但不超过蛋白质变性阈值所需的最小激光辐照度（每平方米瓦数）来保护视网膜神经上皮层[24-26]，这导致RPE细胞的必要激活，但是热波只会在低于蛋白质变性阈值的温度下穿透视网膜神经上皮层，故不会造成额外损伤[27-29]。810 nm SDMP组织穿透能力强，安全性高[30-31]，但是由于其激光斑不可见，临床医生操作难度大，存在着治疗不足和治疗失败的风险，故810 nmSDMP治疗DME的相关研究国内较少报道，因而其临床疗效仍存在争议[32-34]。

本研究是一项Meta分析，评价了810 nmSDMP相较CLP治疗DME的疗效。本文纳入6项RCTs，共420眼（810 nm SDMP组为214眼，CLP组为206眼）。比较两者治疗前后BCVA变化，4项纳入研究之间不存在组间异质性（P=0.62，I2=0%），Meta分析结果显示810 nm SDMP组与CLP组比较，810 nm SDMP对于视力的改善更加明显（P＜0.05）。在CMT变化方面比较，6项纳入研究之间未检测出明显异质性（P=0.47，I2=0%），810 nm SDMP组和CLP组之间CMT变化的Meta分析显示810 nm SDMP对减轻黄斑水肿的疗效比CLP更显著（MD=-8.90，95%CI:-17.22～-0.58，P=0.04）。本研究结果表明，相比CLP，810 nm SDMP在改善BCVA方面具有更好的疗效；对于减轻黄斑水肿，降低CMT，810 nm SDMP治疗效果亦优于CLP。这项研究提供了重要的发现，有助于临床上DME治疗方案的选择。先前Chen等[35]采用Meta分析评估了SDMP对比CLP治疗DME的疗效差异，发现SDMP在改善BCVA方面的疗效优于CLP（MD=-0.10，95%CI:-0.19～-0.01，P=0.03），与本研究的结果一致；然而Chen等亦表明在降低CMT方面，SDMP对比CLP无明显优势（MD=-2.49，95%CI:-30.44～25.46，P=0.86），这一方面与本研究结果不一致，考虑是由于先前研究与本研究之间激光波长不同及随访时间差异所致。

本研究的局限性：①有两项研究[10,14]的随访时长与其余不同，有可能导致差异和相应的偏倚。因此，结果可能会受到相应影响；②在两组BCVA变化比较的分析中提示存在发表偏倚，考虑纳入的研究较少，以及方法学质量不同；③这项研究仅检索了英文和中文文献，英文和中文以外的语言发表的论文可能没有被包括在内。

综上所述，本研究认为这项Meta分析的结果是可信的，与CLP相比，810 nm SDMP在改善BCVA，降低CMT方面具有卓越的功效。因此，810 nm SDMP是治疗DME的有效方法，将来有可能成为DME的一线治疗方法。