经颅磁刺激对脑卒中后吞咽困难患者咽运动皮质的影响研究*

张玉鹏 曹常娥 黄军军△

脑卒中已经成为我国第一致死原因[1]。吞咽困难是脑卒中后常见的并发症，但其报告的发生率差异很大，介于19%和81%之间。吞咽困难的存在与肺部并发症的风险增加甚至死亡增加相关[2-3]。吞咽困难治疗的目标是降低与胸部感染相关的发病率和死亡率，改善营养状况，使患者恢复正常饮食，从而改善其生活质量。治疗可分为代偿性训练和康复策略，但是，吞咽困难的治疗缺乏证据。

近些年，无创性皮质刺激的方法被应用于帮助脑卒中后的神经恢复，例如经颅磁刺激，这是一种调节皮质兴奋性的耐受性良好的方法[4]。有研究显示重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)[5-6]可显著改善脑卒中后吞咽功能。然而，这些研究刺激频率和刺激部位均不同。

Hamdy[7]等人通过经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)研究报告，吞咽肌肉组织出现在两个半球的运动和运动前皮质上，但表现出半球间不对称性。单侧半球脑卒中后，吞咽困难似乎与完整半球上较小的咽部表现有关，随着吞咽的恢复，咽部表现增大，这表明完整半球重组在吞咽功能恢复中起作用。假设增加完整大脑半球咽运动皮层的兴奋性，它可能有助于脑卒中后吞咽困难的恢复。因此，本研究拟探索重复经颅磁刺激(rTMS)对脑卒中后吞咽困难患者的咽运动皮质的治疗效果。

材料和方法

1.一般资料

本研究使用两样本均数比较所需样本含量公式，计算公式为：

式中，n1和n2分别为两样本所需含量；δ=μ1-μ2，为两总体均数之差值；σ为总体标准差(假设两总体标准差相等)；μ1和μ2的意义同上。本研究中要求α=0.05，β=0.10的概率，设定达到能辨别出实验组与对照组差别是其标准差的95%，已知δ/σ=0.95，双侧α=0.05，μ0.05/2=1.96；β=0.10，μ0.01=1.282，代入上述公式得

于2020年7月至2021年8月选取56名患有吞咽困难的卒中患者参加研究。参与者符合以下纳入标准：患有单侧半球卒中，经吞咽造影检查证实患有吞咽困难[8-9]，中风发作后持续1个月以上的吞咽困难。研究过程中使用VFSS方案确定吞咽困难的存在。患者分别服用2毫升和5毫升稀释钡(35%w/v)、凝乳型酸奶和南瓜泥。吞咽困难定义为VFSS中发现的任何异常。排除体内植入金属植入物或起搏器且有癫痫病史的患者。由1位医生和1位语言病理学家对所有参与者进行检查。本研究获得了每位患者的知情同意。

2.研究方法

本研究计划持续4周。患者被随机分为两组：真实rTMS(实验组)和假rTMS(对照组)。利用计算机生成的随机化序列和自动分配系统确保随机分配。患者和评估员不知道小组分配。在刺激治疗之前，使用VFSS获得了吞咽障碍造影评分量表(VDS)[10-11]和渗透—误吸量表(PAS)[12]的基线数据。然后对患者进行为期2周的磁刺激治疗。随后，重复VFSS以评估rTMS的治疗效果。在研究的最后两周内，患者未接受治疗，收集最后的VFSS数据以确定rTMS治疗的长期效果。

患者坐在舒适的躺椅上，从鼻侧插入直径为3mm的咽导管，并在完整的侧鱼际肌上放置一对表面电极。将其与肌电图装置连接，并获得肌电图信号。通过将磁刺激器以阈上强度在完整皮质上放电来确定咽部和随后相邻的鱼际运动热点，以确定引起最大咽部反应和随后的共定位鱼际反应的部位。这些部位被标记在头皮上。咽部和鱼际运动阈值定义为在50%的咽部或50%的手部情况下产生至少20 IV或至少50 IV运动诱发电位的强度，随后使用单脉冲TMS测定。

rTMS在每个工作日使用10min，持续2周。一次刺激包括10列5Hz刺激，每列持续10s，然后每分钟重复一次。刺激强度设置为同一半球大鱼际运动阈值的90%。假刺激使用90线圈倾斜，产生与主动刺激相同的噪音，但不会产生运动皮层刺激。

患者坐直，x射线管与头部保持1.5m的距离。患者被要求吞咽3次5ml的35%钡。使用数字图像存档和通信系统直接捕获荧光透视图像的侧视图。捕获速率为30帧/秒。

在实时观察整个吞咽动作数次并逐帧使用后，测定视频透视吞咽困难评分和PAS。两位分析师达成了一致的结论。

吞咽障碍造影评分量表是一个用于评估吞咽困难的100分量表。它由14个口腔和咽期参数组成，可以通过使用全面的VFSS发现产生单个卒中患者吞咽功能的数据。在口腔阶段，将被检查者嘴唇闭合、咀嚼运动和舌腭接触分为三个级别，即0级=正常、1级=不足、2级=无。失用症、舌突和吞咽在4个级别上进行评估：0级=无、1级=轻度、2级=中度、3级=重度。将口腔残留量分为4个级别：0级=无、1级≤10%、10%<2级<50%、3级≥50%。同时测量口服转运时间。在咽期，检查吞咽的触发、喉部抬高、咽壁残留、梨状窦残留、咽壁覆盖、反复吞咽和咽部转运时间。将梨状窦残留量分为四个等级：0级=无残留、1级=10%、10%<2级<50%、3级≥50%。检查误吸情况并分为三个级别：1级=无误吸、2级=渗透、3级=误吸。

渗透—误吸量表(PAS)是一个8分临床量表，用于评估穿透和吸入。评级的严重程度取决于食品或液体材料进入气道的感知深度以及材料从气道的清除率。采用三次吞咽试验的平均值。

3.统计方法

使用SPSS 19.0进行统计分析。定量变量表示为均值±标准差，定性变量表示为率。采用t检验(连续变量)和卡方检验(分类变量)对人口统计学和临床特征进行组间比较。采用Wilcoxon符号秩检验比较各组配对变量(治疗前后)的结果。显著性水平设定为P<0.05。

结 果

1.研究对象人口学特征

56名完成10次刺激的患者中，排除中途退出的，最终有42名被纳入分析。实验组21名患者接受真实rTMS，对照组21名患者接受假刺激。14名患者拒绝参加本研究。在研究期间，没有出现与rTMS相关的并发症。两组的平均年龄为(69.1±5.6)岁。在随访期间，没有出现并发症。基线人口统计学变量在两组之间没有统计学意义(见表1)。

表1 研究对象人口学特征对比实验组

2.VDS结果数据

实验组的平均基线VDS为32.5±16.1，干预2周后，评分降至22.7±9.4，第4周为19.0±7.3。通过Wilcoxon符号秩和检验，确认基线VDS和2周VDS之间，基线VDS和4周VDS之间差异均存在统计学意义(P<0.05)。分析VDS口腔期和咽部期得分时，仅在咽部期观察到显著改善，而在口腔期没有观察到显著改善。对照组的平均基线VDS为27.0±12.3，第2周为23.8±8.6，第4周为19.6±7.9，它们之间没有显著差异(详见表2)。

3.PAS结果数据

在PAS中也观察到类似的结果(见表3)。实验组的平均基线PAS为3.1±1.8，第2周降至1.8±1.0，第4周降至1.1±0.6。Wilcoxon符号秩和检验显示了基线检查和第2周PAS之间以及基线检查和第4周PAS之间的差异。对照组在基线、第2周和第4周的平均PAS分别为3.2±1.6、3.2±2.0和3.1±0.9，差异无统计学意义。

表2 实验组、对照组VDS基线、第2周、第4周数据比较

表3 实验组、对照组PAS基线、第2周、第4周数据比较

4.咽部吞咽触发率和咽部转运时间异常率

实验组中误吸和渗透、残留量、吞咽延迟触发和咽部转运时间的基线异常率分别为71.4%、61.9%、38.1%和42.8%。rTMS处理后，误吸和穿透、残留率分别降低到33.3%和28.6%。然而，实验组中吞咽延迟触发和咽部转运时间异常没有改变。对照组中误吸和渗透、残留量、吞咽延迟触发和咽部转运时间的基线异常率分别为76.2%、23.8%、71.4%和33.3%。假rTMS治疗后，对照组中误吸和渗透、残留量、吞咽延迟触发和咽部转运时间异常率分别为61.9%、19.0%、76.2%和28.6%。

讨 论

在完整的咽运动皮层上进行两周5Hz兴奋性rTMS治疗，可改善卒中患者吞咽困难患者的临床症状，且在治疗停止后，效果持续2周。这种应用可能会增加未受影响半球的皮层兴奋性，从而增强投射到咽部的延髓运动神经元的刺激，并促进吞咽功能。研究认为，5Hz rTMS可能对咽皮质中的丙胺基丁酰神经元回路产生了更强的抑制作用，多疗程累积的rTMS治疗可能对患者产生长期影响。

本研究结果表明，增加皮层刺激可加快吞咽困难的恢复速度，与已有研究结论一致，即完整吞咽皮层的重组可能在单侧半球卒中后吞咽困难的恢复中发挥重要作用。Khedr[13]等人向26名患有吞咽问题的单侧半球脑卒中患者连续5天每天10min进行兴奋性rTMS。将兴奋性rTMS应用于受影响的脑卒中半球，分别在治疗和吞咽困难恢复后1个月和2个月干预，导致双侧大脑兴奋性增加。虽然这被认为是一个好方法、但实际上，在受伤的大脑半球发现一个“热点”并不容易，因为皮质延髓束可能会被破坏。

当分析咽期和口腔期的VDS时，发现仅在咽期观察到患者显著改善。这意味着rTMS不影响口腔时相功能，但影响咽时相功能。因为rTMS增强了咽部运动皮层的兴奋性，它可能会提高咽部运动性能，减少穿透或吸入。在真正的rTMS组中会有“无反应者”，可能因为他们的口腔运动功能存在问题。

本研究显示，在大脑半球咽运动皮质上进行5Hz高频rTMS可能有助于卒中后吞咽功能障碍的吞咽困难患者，可以作为卒中后吞咽困难患者的一种治疗方法。