大豆粉尿代谢产物雌马酚、双氢化大豆黄素、邻脱甲基安哥拉紫檀素与围绝经期症状的相关性分析

蔡春芳 黄华勇

1广州市妇女儿童医疗中心妇产科（广州 510120）；2南方医科大学附属中山博爱医院妇保科（广东中山 528400）

围绝经期症状指的是妇女绝经前后出现性激素变化所导致的一系列躯体及精神心理症状。近期症状主要是月经紊乱、血管舒张症状、自主神经功能失调和出现精神神经症状；远期症状则包括：泌尿生殖器绝经后综合征、骨质疏松、阿尔茨海默病和心血管病变［1-2］。围绝经期症状的出现将严重影响妇女的工作、学习和生活质量。

激素补充治疗仅在有适应症且无禁忌证时才能选用。作为食品的大豆粉用于改善围绝经期症状是当前的一个研究热点。大豆粉是由脱脂大豆制成的豆粉，大豆粉的大豆蛋白质和不饱和脂肪酸含量高，是一种营养价值较高的食物。VANELLI等［3］研究发现，大豆粉被代谢为双氢化大豆黄素，后者进一步代谢为雌马酚和邻脱甲基安哥拉紫檀素，这一代谢过程受到个特差异较大的肠道菌群的制约。KIM 等［4］研究报道：对于降低乳腺癌和骨质疏松方面，双氢化大豆黄素，雌马酚和邻脱甲基安哥拉紫檀素比大豆粉具有更高的生物学活性。前期研究［5］结论证实：日服用50 g 大豆粉，有利于改善围绝经期患者的症状。大豆粉的代谢产物双氢化大豆黄素，雌马酚和邻脱甲基安哥拉紫檀素与围绝经期症状的相关性研究尚未达成共识。本文通过比较患者服用大豆粉前后出现围绝经期症状阳性率和评分的差异，分析代谢产物雌马酚、双氢化大豆黄素、邻脱甲基安哥拉紫檀素与围绝经期症状的相关性，旨在为围绝经期患者提供一种安全有效的治疗方式。

1 资料与方法

1.1 一般资料使用随机数字表随机收集2016年7月至2019年12月期间，于中山市博爱医院妇保科就诊的97 例围绝经期患者为研究对象，患者年龄41.23～55.68 岁，平均（47.98±4.11）岁。纳入标准：患者处于围绝经期；具有小学以上文化且可正常交流；未接受围绝经期综合征的药物治疗；无高血压；无糖尿病史。排除标准：患有精神疾病；依从性差；补充剂服用量小于应服量的60%；出现严重不良反应不宜继续参加研究者；中途因各种原因要求退出研究者。本研究获得中山市博爱医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：2016-KY-002），患者均签署知情同意书。

1.2 材料与试剂香粉一族熟黄豆粉（生产许可证编号：341607010191；产品规格：50 g/包；产品标准号：Q/BFF0002S；储藏方法：密封，干燥处；保质期：360 d）购自亳州宝丰生物科技有限公司。甲醇（色谱级）购自上海化学试剂公司。氢氧化钠（优级纯）购自上海山海实验二厂。乙酸（优级纯）购自国药集团化学试剂有限公司。乙酸乙酯（色谱级）、磷酸（优级纯）、乙二胺四乙酸二钠盐（基准试剂）均购自天津科密欧试剂公司。

1.3 雌马酚、双氢化大豆黄素、邻脱甲基安哥拉紫檀素的检测在充分告知本研究内容并征得患者同意后，让患者每天早餐1 h 后，服用50 g 的大豆粉（食品），持续90 d 后，留取患者24 h 尿液，储存于-20～-40 ℃的尿液样品取出后用水浴解冻，葡糖苷酸酶使其早期解离后加入5 mL 的乙酸乙酯萃取两次。萃取液减压真空干燥，降残渣用1 mL 的流动相溶解备用。使用高效液相色谱仪分析，经过254 nm 通道和280 nm 通道，混合流动相梯度程序洗脱检测，最后使用内标法计算雌马酚、双氢化大豆黄素、邻脱甲基安哥拉紫檀素的含量。测定尿液代谢产物雌马酚、双氢化大豆黄素、邻脱甲基安哥拉紫檀素的含量。

1.4 围绝经期患者症状的评分标准围绝经期患者服用大豆粉前后症状的评分问卷标准均按改良Kupperman 评分量表［6］执行。主要包括13 个条目。潮热出汗；感觉异常；失眠；情绪波动；抑郁、疑心；眩晕；疲乏；骨关节痛；头痛；心悸；皮肤蚁走感；性生活；泌尿感染。本研究中0～14 分定义为患者围绝经期症状阴性，15 分以上定义为阳性，阳性又进一步分为轻度阳性（总分为15～20），中度阳性（总分为20～35），重度阳性（总分＞35）。

1.5 统计学方法采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析。率的比较采用的是配对资料的χ2检验。均数的比较先行正态分布和方差齐性检验。本文中服用大豆粉前后围绝经期症状综合评分属于非正态性分布和/或方差不齐，以M（P25，P75）表示，采用的是两相关样本的非参数检验。双变量相关分析采用的是Spearman 相关。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者服用大豆粉前后出现围绝经期症状阳性率的比较97 例患者服用大豆粉前出现围绝经期症状的阳性率为36.08%（35/97），服用大豆粉后出现围绝经期症状的阳性率为23.71%（23/97），服用大豆粉后出现围绝经期症状的阳性率低于服用大豆粉前，差异有统计学意义（χ2=53.41，P＜0.001）。见表1。

表1 患者服用大豆粉前后的围绝经期症状的观测结果Tabl.1 Observation results of perimenopausal symptoms of patients before and after taking soybean powder 例

2.2 患者服用大豆粉前后围绝经期症状综合评分的比较97 例患者服用大豆粉前围绝经期症状综合评分为13.00（10.50～31.00）分，服用大豆粉后围绝经期症状综合评分为7.00（4.00～14.00）分，服用大豆粉后出现围绝经期症状的综合评分低于服用大豆粉前，差异有统计学意义（H=-8.52，P＜0.001）。见表2。

表2 患者服用大豆粉前后围绝经期症状综合评分的比较Tab.2 Comparison of comprehensive scores of perimenopausal symptoms of patients before and after taking soybean powder

2.3 雌马酚、双氢化大豆黄素、邻脱甲基安哥拉紫檀素与围绝经期症状的相关性雌马酚剂量与围绝经期症状加权总分呈负相关（r=-0.23，P=0.02）。双氢化大豆黄素、邻脱甲基安哥拉紫檀素与围绝经期症状加权总分均不相关（r1=-0.12，P1=0.26；r2=-0.08，P2=0.31）。雌马酚剂量与失眠呈负相关（r=-0.23，P=0.02）。双氢化大豆黄素与心悸呈负相关（r=-0.27，P=0.007）。邻脱甲基安哥拉紫檀素与潮热出汗、情绪波动、心悸均呈负相关（r1=-0.22，P1=0.03；r2=-0.21，P2=0.04；r3=-0.21，P3=0.04）。见表3。

表3 大豆粉尿代谢产物与围绝经期症状的相关性Tab.3 Correlation between soybean powder urine metabolites and perimenopausal symptoms

3 讨论

伴随着我国人口老龄化进一步加深，越来越多的女性即将步入围绝经期。MINKIN 等［7］研究发现，大约有35%的女性的晚年生活是在围绝经期度过的，围绝经期症状对女性的危害巨大。历经我国众多的妇产科专家和学者的艰苦奋斗，就如何缓解围绝经期的近期症状，早期发现和预防骨质疏松症、动脉硬化症等疾病方面做了大量的专业研究。激素补充治疗因有效缓解围绝经期相关症状，改善生活质量，成为了目前广泛接受的治疗方式［8］。但是，庞晓奡等［9］研究报道，激素补充治疗，根据用药类型、剂量、用途径和时间的不同，其风险存在较大的差异。激素的使用是有禁忌症的，而且患者使用激素需要个体化的用药。CHEN 等［10］研究报道两个角度比较了97 例研究患者服用大豆粉前后出现围绝经期症状的差异。其一，患者服用大豆粉前后出现围绝经期症状阳性率的差异比较，说明了服用大豆粉有利于减少围绝经期症状的发生。其二，患者服用大豆粉前后围绝经期症状综合评分的差异比较，说明服用大豆粉与患者围绝经期症状严重程度相关。本研究结论与MAYO 等［11］研究报道的结论一致。LIU等［12］探讨的是全大豆和纯大豆苷元对中国绝经后女性甲状腺功能的影响。CHÁVEZ-PÉREZ 等［13］研究发现，异黄酮有利于降低围绝经期妇女阿尔茨海默病的发病率。而本文除了探讨发病率，还进一步研究了大豆粉对减少围绝经期症状的评分，即严重程度的影响。本文的研究数据更为全面，结果更加严谨，结论可信度高。

本研究认为，雌马酚剂量与围绝经期症状加权总分、失眠均呈负相关，说明雌马酚含量越高，患者的围绝经期症状越轻，睡眠质量越好。这与NG 等［14］研究结论一致。王路等［15］报道了71 例围绝经期患者的尿中雌马酚浓度与围绝经期指数评分值呈负相关的关系。与王路等［15］不同的是，本文进一步探讨了雌马酚剂量与评分量表的13 个条目之间的相关性，研究更加深入，实验结果更有针对性。

双氢化大豆黄素、邻脱甲基安哥拉紫檀素与围绝经期症状加权总分均不相关。这与CAGNACCI等［16］研究结论不一致，究其因，可能是因为本研究的病例量较少引起的。本文的实验数据显示，双氢化大豆黄素与心悸，邻脱甲基安哥拉紫檀素与潮热出汗、情绪波动、心悸均呈负相关。说明双氢化大豆黄素可以改善患者的心悸，邻脱甲基安哥拉紫檀素有利于减轻患者潮热出汗、情绪波动、心悸的症状。本文深入探讨了双氢化大豆黄素、邻脱甲基安哥拉紫檀素与围绝经期症状的13 个条目之间的相关性，这是以往文献尚未报道过的。

综上所述，雌马酚、双氢化大豆黄素、邻脱甲基安哥拉紫檀素三种尿代谢产物虽然相互独立，与它们具体相关的围绝经期症状不一致，但是改善的这些不同的症状之间又是相辅相成，构成一个整体的。BORDA 等［17］、DEFREYNE 等［18］研究报道，激素补充治疗的禁忌症较多：已知或可疑妊娠、患乳腺癌、患有性激素依赖性肿瘤、不明原因的阴道流血等。PINKERTON［19］研究报道，激素补充治疗的慎用情况包括：子宫肌瘤、子宫内膜异位症、尚未控制的糖尿病和严重的高血压等。GOODWIN 等［20］研究报道，激素补充治疗的剂量和用药方案应个体化。而大豆粉是日常食品，真正发挥作用的可能是其代谢产物雌马酚、双氢化大豆黄素、邻脱甲基安哥拉紫檀素，其代谢产物有望成为围绝经期相关症状的替代疗法。我国是大豆起源国，食用大豆完全自给，拥有丰富的大豆种质资源。作为一种最简便及最经济的防治方法，大豆粉推广使用的价值高，具有良好的社会效益和经济效益。

受到研究病例量的影响，本研究结论或许存在一定的偏差，下一步的科研工作方向是：收集更多的更年期病例，使用单因素分析结合logistic 回归分析，从雌马酚、双氢化大豆黄素、邻脱甲基安哥拉紫檀素三个影响因素之外，如从大豆粉其他含量更低的尿代谢产物：染料木黄酮和黄豆黄素中去挑选出其他有利于改善围绝经期症状的因素，并找出其最佳剂量值，为临床从饮食营养途径改善围绝经期症状提供科学依据。