慢性肝病人群接种新型冠状病毒疫苗相关研究进展

毛玉锋 乔菲 薛勤 李元元 王福生

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)是一种由新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)引起的突发传染性疾病，截至2021年12月31日，全球已超2.8亿人感染，5000万人死亡[1]。通过全民接种COVID-19疫苗，产生免疫屏障共同抵御COVID-19疫情，已成为全球共识。据世界卫生组织统计，截止2021年11月23日，全球已有140种疫苗应用于临床，194种疫苗处于临床前研究阶段[2]。目前，健康人群、老年人群[3]和青少年儿童[4]接种疫苗后总体安全性良好。在构建免疫屏障的过程中如肝病、艾滋病和器官移植等特殊人群能否接种COVID-19疫苗已经成为医务工作者关注的重点问题。我国约有3亿多肝病患者[5]，已有研究表明，慢性肝病人群感染COVID-19的风险及病死率明显高于健康人群[6]，而接种疫苗能显著减轻感染后症状[7]。

一、慢性肝病人群感染SARS-CoV-2的发病及转归特点

我们团队研究发现，约有2%～11%的COVID-19患者存在肝脏基础疾病，14%～53%处于疾病进展期的患者存在丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶的升高[8]，其他研究发现，慢性肝病患者感染SARS-CoV-2的风险较常人高，且感染后的重症率也较高[9-10]，特别是有肝硬化的COVID-19患者病死率是无肝硬化患者的4倍[11]。此外，目前研究结果显示，60岁以上使用免疫抑制剂的肝移植患者不仅感染SARS-CoV-2的风险高，而且病毒清除时间相对延长[12-14]。美国Dale等[15]分析了295例感染了SARS-CoV-2的肝移植患者，将其分为肝移植术后小于2年组(n=5)和大于2年组(n=286)，结果发现两组患者感染SARS-CoV-2后的病死率分别为55%和18%。

二、已报道的慢性肝病人群接种COVID-19疫苗的研究

已有研究表明，非酒精性脂肪肝、慢性乙型肝炎患者接种COVID-19疫苗的安全性和免疫原性良好，所有的不良反应都是轻微的、自限的，无3级不良反应记录，最常见的不良反应为接种局部疼痛，肝移植患者接种COVID-19疫苗后抗体反应一般。

(一) 非酒精性脂肪肝人群 我国祁小龙团队[16]在2020年10月4日至2021年2月26日期间，招募了我国西北、华北及西南等地区381例非酒精性脂肪肝患者，均接种两剂北京生物灭活疫苗(0.5 mL/剂)，每次接种后7 d和28 d内的不良反应分别为70例(18.4%)和112例(29.4%)；使用SARS-CoV-2中和抗体检测试剂盒(北京热源生物技术有限公司)检测35～50 d内中和抗体水平来评价疫苗的有效性，其中264例(95.5%)患者都能检测到中和抗体(中和抗体滴度的中位数为32)，研究结果表明，非酒精性脂肪肝患者接种COVID-19疫苗的安全性和有效性良好。

(二) 慢性乙型肝炎人群 我国郑昕团队[17]于2021年3月23日至9月10日期间在武汉共招募了149例完成两剂COVID-19灭活疫苗接种的慢性乙型肝炎患者，结果显示，接种7 d内发生不良反应的患者有45例(30.2%);抗S-RBD-IgG和中和抗体的血清阳性率分别为87.3%和74.5%。该研究表明，慢性乙型肝炎患者使用COVID-19灭活疫苗的安全性和免疫原性良好。我国任红团队[18]于2021年7月1日至2021年8月27日在重庆共纳入362例成年乙型肝炎患者和87名健康对照者，完成了两剂SARS-CoV-2灭活疫苗接种后间隔至少21 d(21～105 d)收集不良事件，发现所有不良事件均为轻度，且具有自限性，乙型肝炎患者和对照组之间不良事件的发生概率相似，安全性良好。乙型肝炎患者和健康对照组在1、2和3个月时Spike特异性IgG、RBD特异性IgG、RBD-ACE2阻断抗体的血清阳性率相似，乙型肝炎患者在1个月时三种抗体的滴度较低；HBeAg阳性乙型肝炎患者在3个月时三种抗体的滴度较健康对照组更高,抗体滴度下降较慢；RBD特异性B细胞的频率与RBD特异性IgG滴度呈正相关(OR=1.067，P=0.004)。

(三) 肝移植人群 美国Thuluvath等[19]共招募62 例肝移植患者、79例肝硬化患者和92例无肝硬化的慢性肝病患者。接种两剂mRNA疫苗(默纳德、辉瑞)或单剂强生疫苗后检测SARS-CoV-2抗体水平，结果发现61.3% 的肝移植受者和24% 的慢性肝病患者的抗体反应一般，研究表明，肝移植患者较其他慢性肝病患者接种COVID-19疫苗的抗体反应差，这可能是与肝移植患者免疫功能低下和服用免疫抑制剂无法产生足够的抗体反应有关。我国研究者祁小龙和张文宏团队[20]在我国15家医院共招募了581名受试者，包括慢性肝病患者437例，健康受试者144名,非肝硬化组、代偿期肝硬化组和失代偿期肝硬化组的SARS-CoV-2中和抗体(使用深圳迈瑞SARS-CoV-2中和抗体定量检测试剂盒检测)的阳性率分别为78.9%、76.8%和76.7%，而健康对照组为90.3%，这表明慢性肝病患者使用COVID-19疫苗的安全性和免疫原性良好，抗体阳性率组间无显著差异，低于健康对照组。

三、慢性肝病患者接种COVID-19疫苗相关临床试验

自COVID-19疫情发生至2021年12月30日，我们检索了在ClinicalTrials.gov上注册的关于慢性肝病人群接种COVID-19疫苗临床试验，结果显示共有8个，其中中国5个、印度2个、比利时1个。按照注册时间顺序分别是：(1)2021年3月1日中国香港博爱医疗集团发起的一项肝病患者对 COVID-19 疫苗的抗体反应研究[21](Clinical Trials.gov ID：NCT04775069)，该研究计划纳入>18岁的慢性肝病患者900例，比较了接种mRNA、灭活病毒和腺病毒载体COVID-19等不同疫苗的慢性肝病患者产生抗体反应的区别，评价指标是完成两剂接种后4周和1年时 COVID-19抗体的lgG滴度。(2)2021年3月1日中国香港博爱医疗集团发起的一项评估COVID-19疫苗的真实世界研究[22](Clinical Trials.gov ID：NCT04775056)，计划纳入18岁以上接种过COVID-19疫苗(未注明疫苗类型)的慢性肝病、肝癌患者及健康对照共1 000名，该试验的主要评价指标是完成两剂接种后4周时中和抗体的变化。(3)2021年3月12日印度肝脏和胆道科学研究所发起的一项非复制性ChAdOx1载体疫苗AZD1222用于预防肝硬化患者感染SARS-CoV-2的安全性和有效性[23]研究(Clinical Trials.gov ID：NCT04794946)，计划纳入>18岁的肝硬化患者及健康对照者共2 200人，主要评估腺病毒疫苗(牛津/阿斯利康)在肝硬化患者中的有效性和安全性。(4)2021年5月12日中国甘肃省肝胆胰外科研究所发起的肝病患者接种COVID-19 疫苗的有效性和安全性(CHESS2101)[24](Clinical Trials.gov ID：NCT04883177)研究，计划招募18岁以上并完成两剂COVID-19疫苗(未注明疫苗类型)接种超过14 d的慢性肝病患者1000例，排除怀孕及哺乳期的妇女。(5)2021年3月15日比利时迪亚孔杰梅特医院发起的一项使用免疫抑制药物的患者对COVID-19疫苗(未注明疫苗类型)的免疫反应[25](Clinical Trials.gov ID：NCT04798625)，计划招募1 600例18岁以上使用免疫抑制剂的患者，包括自身免疫性肝炎及肝移植等，以评估接受免疫抑制和/或免疫调节药物治疗的患者对COVID-19疫苗的免疫反应强度和持续时间。(6)2021年8月16日中国重庆医科大学附属第二医院发起了慢性肝病患者接种COVID-19疫苗(未注明疫苗类型)的安全性和免疫反应(SIMPLE)[26](Clinical Trials.govID:NCT05007665)的研究，计划纳入慢性肝病患者及健康对照共2 000人，拟对慢性肝病患者和健康人群接种COVID-19疫苗后的安全性和有效性进行评估。(7)2021年8月24日，解放军总医院第五医学中心发起了COVID-19疫苗(北京生物灭活疫苗)在慢性肝病患者中的应用[27](Clinical Trials.govID: NCT05017805)的研究，计划纳入慢性肝病患者300例，以评估慢性肝病患者接种COVID-19疫苗后安全性和免疫原性。(8)2021年11月4日，印度昌迪加尔医学研究与教育研究生院发起了肝病患者使用COVID-19疫苗(未注明疫苗类型)长效的免疫原性评价(EvaLongCovid)[28](Clinical Trials.govID: NCT05107271)的研究，该研究计划纳入既往感染过SARS-CoV-2的18至75岁的慢性肝衰竭、肝硬化、门静脉高压及肝移植前患者共300人，该研究的目的是探究近1年内感染SARS-CoV-2后处于恢复期的肝病患者的中、长期后遗症及其接种COVID-19疫苗后抗体产生的免疫学相关因素。

四、专家共识

由于慢性肝病人群接种COVID-19疫苗的获益大于风险，所以各国专家均建议病情平稳的慢性肝病人群应优先接种疫苗，但在接种期间不建议中断原有治疗。目前各国对慢性肝病人群接种COVID-19疫苗的专家共识存在着一些差异(表1)。2021年4月欧洲肝病学会(European Association for the Study of the Liver,EASL)[29]在Journal of Hepatology发表的共识建议慢性肝病、肝癌、肝移植患者都应接种COVID-19疫苗。2021年4月30日，我国卫生健康委员会颁布的《新冠病毒疫苗接种技术指南(第一版)》[30]建议对于病情稳定、药物控制良好的慢性病人群应接种COVID-19疫苗。2021年7月中华医学会感染病学分会，中华医学会风湿病学分会在《中华传染病杂志》发表了特殊人群(慢性肝病、结核病和风湿免疫病患者)新型冠状病毒疫苗接种专家建议[31]，对于病情不平稳或处于肝硬化失代偿期的慢性肝病患者应暂缓接种，而合并肝衰竭或处于急性发作期的慢性肝病患者禁忌接种。2021年8月美国肝病研究学会(American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)在Hepatology上发表了肝病患者使用疫苗预防COVID-19专家共识[32]，该共识建议对于合并发热及感染的慢性肝病患者应暂缓接种，肝移植患者接种最佳时间在术后3个月，最早在术后6周。相比而言，我国的专家共识相对谨慎，主要是慢性肝病患者接种COVID-19疫苗存在更多的限制，因此需要更多的临床研究数据。

表1 不同国家有关慢性肝病人群接种COVID-19疫苗专家共识

表2 已报道的慢性肝病人群接种COVID-19疫苗的研究

表3 Clinicaltrias.gov注册的有关慢性肝病患者接种COVID-19疫苗的临床试验

五、小结

接种COVID-19疫苗是目前抵御新冠疫情的有效措施，对于慢性肝病患者而言，新冠疫苗可以较好地降低重症病例的发生。虽然慢性肝病患者COVID-19疫苗接种后安全性和免疫原性数据较少，但已有部分临床研究在全球展开，期待更多关于慢性肝病患者接种COVID-19疫苗安全性和有效性的数据发布，为慢性肝病人群接种COVID-19疫苗提供更多指导。

利益冲突声明：所有作者均不存在利益冲突。

作者贡献声明：毛玉锋参与了文献检索、整理及撰工作；乔菲、薛勤参与了文献获取过程；王福生和李元元参与起草和修改文章关键内容