尼达尼布致1例严重全身皮肤损害的病例分析及文献报告

谈心（苏北人民医院药学部，江苏 扬州 225001）

间质性肺病（ILD）是结缔组织病（CTD）常见的并发症。患者除了需要使用免疫抑制剂治疗CTD，还需要适时使用抗纤维化药物治疗ILD。目前全球已有吡非尼酮和尼达尼布2个ILD治疗药物被批准上市。2020年6月，尼达尼布得到了国家药品监督管理局（NMPA）的批准用于治疗系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD），这也是唯一获批治疗SSc-ILD的药物，可见，此类抗纤维化药物在风湿免疫科运用越来越广泛，但因为上市时间较短，药物相关的严重不良也应引起重视。本文介绍了1例SSc-ILD患者使用尼达尼布后出现的全身皮肤不良反应，并进行相关文献分析。

1 病历资料

1.1 基本信息

患者，女，42岁，身高168 cm，体质量60 kg，体质量指数21.26 kg·m－2，体表面积1.69 m2。因“双手遇冷发白发紫1年”于2021年4月29日入住本院。胸部CT示：双肺下叶多发条索影。肺功能示：轻度混合性通气功能障碍，最大通气量中度下降。出院诊断为进行性系统性硬化症、自身免疫性肝病、间质性肺炎。患者Child-Pugh评分：A级（总胆红素：23.7 μmol·L－1↑，白蛋白：35 g·L－1↓，丙氨酸氨基转移酶：74 u·L－1↑，天门冬氨酸氨基转移酶：60 u·L－1↑，凝血酶原时间正常，无腹水，无肝性脑病），于5月12日出院，加用乙磺酸尼达尼布软胶囊（Catalent Germany Eberbach GmbH，规 格：150 mg/粒，批号：903555U）150 mg qd po（与食物同服）治疗ILD。同时口服的药物有（皆为延续住院期间方案）：泼尼松龙片50 mg qd（一周减5 mg），羟氯喹片0.2 g bid，硫唑嘌呤片50 mg qd，白芍总苷胶囊0.6 g bid，阿司匹林肠溶片100 mg qd，熊去氧胆酸胶囊500 mg bid，奥美拉唑肠溶胶囊20 mg qd。

5月26日门诊复查，示肝功能异常指标较前升高，总胆红素：27 μmol·L－1↑，丙氨酸氨基转移酶：130 u·L－1↑，天门冬氨酸氨基转移酶：84 u·L－1↑。医嘱停用乙磺酸尼达尼布软胶囊，予甘草酸二铵肠溶胶囊150 mg tid进行保肝治疗。5月30日，患者突发面部皮疹，呈红肿、破溃、瘙痒，皮疹逐渐向全身蔓延。于皮肤科诊断：多形性红斑。考虑患者已用激素控制基础病，予卢帕他定片10 mg qd po联合注射用甲泼尼龙60 mg qd ivgtt治疗2 d，皮肤症状未见缓解，予风湿免疫科收治入院。

1.2 治疗经过

入院后查体：患者颜面部水肿，全身可见大面积风团，按压褪色，伴破溃，触之有灼热感。停用所有口服药物，予地塞米松磷酸钠5 mg bid ivgtt，枸地氯雷他定片8.8 mg qd po，炉甘石洗剂外用。6月2日，患者躯干皮疹较前加重，蔓延至双上肢并伴有瘙痒难耐，临时予氯苯那敏注射液10 mg im。6月6日，患者颜面部水肿逐渐缓解，皮肤开始出现明显脱屑，腹部及双下肢皮疹加重，予多磺酸黏多糖乳膏外用。6月18日，患者皮疹逐渐消退，地塞米松磷酸钠减量至5 mg qd ivgtt。6月21日，患者周身皮疹基本消退，复查肺功能：轻度混合性通气功能障碍，最大通气量轻度下降。医嘱予出院，考虑肺功能轻度下降未加用尼达尼布，仍延用上回出院的治疗方案，门诊随访至今，无新发皮疹出现。

2 讨论

2.1 尼达尼布导致皮损的关联性评价

该患者因肝功能受损停用尼达尼布，予甘草酸二铵肠溶胶囊保肝治疗4 d后出现了全身皮肤损害。需要排除甘草酸二铵致皮肤损害的可能性。查阅患者既往病历，得知患者于2020年4月因肝功能指标异常，曾门诊口服过甘草酸二铵肠溶胶囊150 mg tid，未出现皮疹。且患者2021年5月住院期间，使用过同为甘草酸制剂的异甘草酸镁注射液保肝治疗，也未出现皮疹。所以，排除甘草酸二铵肠溶胶囊致皮疹的可能性，考虑严重的皮肤损害可能由尼达尼布导致。查阅尼达尼布说明书，皮肤及皮下组织疾病相关不良反应中：皮疹常见、瘙痒偶见，但未提及使用尼达尼布造成皮肤损害的严重性。对照诺氏评估量表（见表1），表明尼达尼布与严重的皮肤损害关联性为很可能。依据美国国立癌症研究所常见不良反应事件评价标准（National Cancer Insititute-Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCICTCAE）5.0版分级标准[1]，归为3级皮疹。

表1 诺氏药物不良反应评估量表(分)

2.2 尼达尼布皮肤不良反应的文献检索

2018年3月9日尼达尼布（商品名：维加特）在中国上市，陆续批准用于治疗特发性肺纤维化、SSc-ILD、具有进行性表型的慢性纤维化间质性肺疾病。在国外，除上述适应证外，2014年11月28日欧洲药品管理局（EMA）批准尼达尼布（商品名：VARGATEF）与多西他赛联合使用用于治疗非小细胞肺癌。

尼达尼布是一种三重抗血管生成酪氨酸酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），能同时阻断血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）通路。而皮肤不良反应是表皮生长因子-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）最常见的毒性反应，皮疹多于治疗后 7～10 d出现，35%的患者会先出现皮肤干燥和瘙痒的症状，随后发展为更典型的湿疹和继发并发症[2-3]。

笔者检索了尼达尼布致皮肤不良反应的报道，发现美国2019年报道了1例特发性肺纤维化患者使用尼达尼布150 mg bid治疗，最初几周至一个月即出现了伴瘙痒的痤疮样皮疹，为控制基础病继续服药，6个月后前额、膝盖出现了散在的丘疹、硬结、红斑，予皮肤活检，确诊为大疱性类天疱疮[4]。除此以外，一项尼达尼布用于治疗难治性转移性结直肠癌患者Ⅲ期随机对照研究中，8.3%（32/384）的患者出现了皮疹，其中出现3级皮疹的患者占0.3%（1/32）[5]。尼达尼布用于治疗肝细胞癌症患者的一项研究中，38.1%（24/63）的患者出现皮肤和皮下组织方面的不良反应，15.9%（10/63）的患者出现了皮疹。其中3级皮肤不良反应的患者占1.6%（1/63）[6]。

2.3 尼达尼布引发皮疹的机制讨论

有研究表明表皮生长因子抑制剂可能使皮肤角质形成细胞异常、皮肤屏障受到破坏、皮肤炎症反应增强及皮肤光敏性增加[7]。目前，尼达尼布引发皮疹的机制尚不清楚，可能是通过阻断多种酪氨酸激酶受体（血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和血小板源性生长因子）以某种方式改变表皮基底膜的抗原性质而引发皮疹。

2.4 尼达尼布引发皮疹的危险因素

有研究发现雄激素介导了EGFR抑制剂引起的皮肤不良反应，男性和高体质量患者更易发生皮肤毒性[8]。而皮脂腺活动和皮脂分泌高的患者对EGFR抑制剂更敏感[9]。发生致命的皮肤毒性还可能跟种族相关，亚洲人种更易发生EGFRTKI 相关的皮肤毒性[10]。

2.5 肝功能受损的患者如何使用尼达尼布

尼达尼布主要通过胆汁/粪便排泄（＞90%），其暴露量在肝损伤患者（Child Pugh A、Child Pugh B）中有所增加。轻度肝损伤（Child Pugh A）患者应慎用，建议尼达尼布调整剂量为100 mg q12 h。当轻度肝损伤患者出现不良反应时，应考虑中断或停止治疗。而目前为止，尚未在分类为Child Pugh B和C级的肝损伤患者中进行尼达尼布的安全性和有效性的研究[11]。因本院仅有150 mg规格的乙磺酸尼达尼布软胶囊，结合医保等经济效益，综合考量，本例患者起始剂量使用150 mg qd po，门诊随访。目前，尚未知该患者的皮肤损害与尼达尼布血药浓度的相关性。所以，对于此类合并肝功能受损的ILD患者使用尼达尼布需格外谨慎，建议从小剂量开始，密切监测不良反应。