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尼达尼布致1例严重全身皮肤损害的病例分析及文献报告

2022-09-13谈心苏北人民医院药学部江苏扬州225001

中南药学 2022年8期
关键词:甘草酸二铵达尼

谈心(苏北人民医院药学部,江苏 扬州 225001)

间质性肺病(ILD)是结缔组织病(CTD)常见的并发症。患者除了需要使用免疫抑制剂治疗CTD,还需要适时使用抗纤维化药物治疗ILD。目前全球已有吡非尼酮和尼达尼布2个ILD治疗药物被批准上市。2020年6月,尼达尼布得到了国家药品监督管理局(NMPA)的批准用于治疗系统性硬化病相关间质性肺疾病(SSc-ILD),这也是唯一获批治疗SSc-ILD的药物,可见,此类抗纤维化药物在风湿免疫科运用越来越广泛,但因为上市时间较短,药物相关的严重不良也应引起重视。本文介绍了1例SSc-ILD患者使用尼达尼布后出现的全身皮肤不良反应,并进行相关文献分析。

1 病历资料

1.1 基本信息

患者,女,42岁,身高168 cm,体质量60 kg,体质量指数21.26 kg·m-2,体表面积1.69 m2。因“双手遇冷发白发紫1年”于2021年4月29日入住本院。胸部CT示:双肺下叶多发条索影。肺功能示:轻度混合性通气功能障碍,最大通气量中度下降。出院诊断为进行性系统性硬化症、自身免疫性肝病、间质性肺炎。患者Child-Pugh评分:A级(总胆红素:23.7 μmol·L-1↑,白蛋白:35 g·L-1↓,丙氨酸氨基转移酶:74 u·L-1↑,天门冬氨酸氨基转移酶:60 u·L-1↑,凝血酶原时间正常,无腹水,无肝性脑病),于5月12日出院,加用乙磺酸尼达尼布软胶囊(Catalent Germany Eberbach GmbH,规 格:150 mg/粒,批号:903555U)150 mg qd po(与食物同服)治疗ILD。同时口服的药物有(皆为延续住院期间方案):泼尼松龙片50 mg qd(一周减5 mg),羟氯喹片0.2 g bid,硫唑嘌呤片50 mg qd,白芍总苷胶囊0.6 g bid,阿司匹林肠溶片100 mg qd,熊去氧胆酸胶囊500 mg bid,奥美拉唑肠溶胶囊20 mg qd。

5月26日门诊复查,示肝功能异常指标较前升高,总胆红素:27 μmol·L-1↑,丙氨酸氨基转移酶:130 u·L-1↑,天门冬氨酸氨基转移酶:84 u·L-1↑。医嘱停用乙磺酸尼达尼布软胶囊,予甘草酸二铵肠溶胶囊150 mg tid进行保肝治疗。5月30日,患者突发面部皮疹,呈红肿、破溃、瘙痒,皮疹逐渐向全身蔓延。于皮肤科诊断:多形性红斑。考虑患者已用激素控制基础病,予卢帕他定片10 mg qd po联合注射用甲泼尼龙60 mg qd ivgtt治疗2 d,皮肤症状未见缓解,予风湿免疫科收治入院。

1.2 治疗经过

入院后查体:患者颜面部水肿,全身可见大面积风团,按压褪色,伴破溃,触之有灼热感。停用所有口服药物,予地塞米松磷酸钠5 mg bid ivgtt,枸地氯雷他定片8.8 mg qd po,炉甘石洗剂外用。6月2日,患者躯干皮疹较前加重,蔓延至双上肢并伴有瘙痒难耐,临时予氯苯那敏注射液10 mg im。6月6日,患者颜面部水肿逐渐缓解,皮肤开始出现明显脱屑,腹部及双下肢皮疹加重,予多磺酸黏多糖乳膏外用。6月18日,患者皮疹逐渐消退,地塞米松磷酸钠减量至5 mg qd ivgtt。6月21日,患者周身皮疹基本消退,复查肺功能:轻度混合性通气功能障碍,最大通气量轻度下降。医嘱予出院,考虑肺功能轻度下降未加用尼达尼布,仍延用上回出院的治疗方案,门诊随访至今,无新发皮疹出现。

2 讨论

2.1 尼达尼布导致皮损的关联性评价

该患者因肝功能受损停用尼达尼布,予甘草酸二铵肠溶胶囊保肝治疗4 d后出现了全身皮肤损害。需要排除甘草酸二铵致皮肤损害的可能性。查阅患者既往病历,得知患者于2020年4月因肝功能指标异常,曾门诊口服过甘草酸二铵肠溶胶囊150 mg tid,未出现皮疹。且患者2021年5月住院期间,使用过同为甘草酸制剂的异甘草酸镁注射液保肝治疗,也未出现皮疹。所以,排除甘草酸二铵肠溶胶囊致皮疹的可能性,考虑严重的皮肤损害可能由尼达尼布导致。查阅尼达尼布说明书,皮肤及皮下组织疾病相关不良反应中:皮疹常见、瘙痒偶见,但未提及使用尼达尼布造成皮肤损害的严重性。对照诺氏评估量表(见表1),表明尼达尼布与严重的皮肤损害关联性为很可能。依据美国国立癌症研究所常见不良反应事件评价标准(National Cancer Insititute-Common Terminology Criteria for Adverse Events,NCICTCAE)5.0版分级标准[1],归为3级皮疹。

表1 诺氏药物不良反应评估量表(分)

2.2 尼达尼布皮肤不良反应的文献检索

2018年3月9日尼达尼布(商品名:维加特)在中国上市,陆续批准用于治疗特发性肺纤维化、SSc-ILD、具有进行性表型的慢性纤维化间质性肺疾病。在国外,除上述适应证外,2014年11月28日欧洲药品管理局(EMA)批准尼达尼布(商品名:VARGATEF)与多西他赛联合使用用于治疗非小细胞肺癌。

尼达尼布是一种三重抗血管生成酪氨酸酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs),能同时阻断血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)通路。而皮肤不良反应是表皮生长因子-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)最常见的毒性反应,皮疹多于治疗后 7~10 d出现,35%的患者会先出现皮肤干燥和瘙痒的症状,随后发展为更典型的湿疹和继发并发症[2-3]。

笔者检索了尼达尼布致皮肤不良反应的报道,发现美国2019年报道了1例特发性肺纤维化患者使用尼达尼布150 mg bid治疗,最初几周至一个月即出现了伴瘙痒的痤疮样皮疹,为控制基础病继续服药,6个月后前额、膝盖出现了散在的丘疹、硬结、红斑,予皮肤活检,确诊为大疱性类天疱疮[4]。除此以外,一项尼达尼布用于治疗难治性转移性结直肠癌患者Ⅲ期随机对照研究中,8.3%(32/384)的患者出现了皮疹,其中出现3级皮疹的患者占0.3%(1/32)[5]。尼达尼布用于治疗肝细胞癌症患者的一项研究中,38.1%(24/63)的患者出现皮肤和皮下组织方面的不良反应,15.9%(10/63)的患者出现了皮疹。其中3级皮肤不良反应的患者占1.6%(1/63)[6]。

2.3 尼达尼布引发皮疹的机制讨论

有研究表明表皮生长因子抑制剂可能使皮肤角质形成细胞异常、皮肤屏障受到破坏、皮肤炎症反应增强及皮肤光敏性增加[7]。目前,尼达尼布引发皮疹的机制尚不清楚,可能是通过阻断多种酪氨酸激酶受体(血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和血小板源性生长因子)以某种方式改变表皮基底膜的抗原性质而引发皮疹。

2.4 尼达尼布引发皮疹的危险因素

有研究发现雄激素介导了EGFR抑制剂引起的皮肤不良反应,男性和高体质量患者更易发生皮肤毒性[8]。而皮脂腺活动和皮脂分泌高的患者对EGFR抑制剂更敏感[9]。发生致命的皮肤毒性还可能跟种族相关,亚洲人种更易发生EGFRTKI 相关的皮肤毒性[10]。

2.5 肝功能受损的患者如何使用尼达尼布

尼达尼布主要通过胆汁/粪便排泄(>90%),其暴露量在肝损伤患者(Child Pugh A、Child Pugh B)中有所增加。轻度肝损伤(Child Pugh A)患者应慎用,建议尼达尼布调整剂量为100 mg q12 h。当轻度肝损伤患者出现不良反应时,应考虑中断或停止治疗。而目前为止,尚未在分类为Child Pugh B和C级的肝损伤患者中进行尼达尼布的安全性和有效性的研究[11]。因本院仅有150 mg规格的乙磺酸尼达尼布软胶囊,结合医保等经济效益,综合考量,本例患者起始剂量使用150 mg qd po,门诊随访。目前,尚未知该患者的皮肤损害与尼达尼布血药浓度的相关性。所以,对于此类合并肝功能受损的ILD患者使用尼达尼布需格外谨慎,建议从小剂量开始,密切监测不良反应。

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