药用辅料监管法规、质量标准现状分析及应对措施

王贺，钱利武，阚红卫（安徽省药品审评查验中心，合肥 230051）

药用辅料指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂[1-2]，药物的剂型与其给药途径和方法相适应，药用辅料赋予了药物制剂必要的物理、化学或生物学性质，确保药物中的活性成分选择性地运送到患者的特定部位，以一定的速度和时间释放，从而保证药物的治疗效果[3]。药剂学在我国的发展源远流长，自先秦以来历代医学典籍中有汤、丹、丸、散、酒、醴、饮、膏等剂型的记载，古代中药药剂主要有液体和固体两大类，丸、汤、饮、散等为内服，敷、浴、蒸、熨、膏等为外用。

随着药剂学的快速发展，国内外先后开发出不同类型的新剂型、新系统，如靶向技术（包括脂质体制剂、纳米制剂、微球微囊制剂及缓控释制剂等），对药用辅料的种类和质量提出了新的要求，尤其是在药物传递和渗透过程中起重要作用的高分子药用辅料。监管部门及药用辅料的生产企业对辅料在药物开发和生产中的重要性不断加深，我国的药用辅料迎来了高速发展的良机。

1 药用辅料监管相关法规

《中华人民共和国药品管理法》制定于1984年，在2001年和2019年进行了修订，在2013年和2015年就部分条款进行了修正。1985年施行的《中华人民共和国药品管理法》第七条规定“生产药品所需的原料、辅料以及直接接触药品的容器和包装材料，必须符合药用要求”。1986年卫生部发布的《药品卫生标准》规定，不符合中药、化学药制剂的有关卫生标准的药用原料、辅料不能使用。从广义上说辅料符合药用要求指生产药品所需辅料应与国家药品监督管理局批准的产品注册申报资料一致，并且符合辅料国家药品标准。

1988年卫生部颁布的《关于新药审批管理的若干补充规定》，规定了新辅料的分类，对新辅料实施审批管理。2004年，在《国务院对确需保留的行政审批项目设定行政许可的决定》的文件中，保留了药用辅料注册的行政许可项目，明确了药用辅料注册审批的合法性。

2005年，在原国家食品药品监督管理局发布的《关于印发药用辅料注册申报资料要求的函》中，要求对药用辅料实施批准文号管理，其中省级药品监管部门负责已有国家标准辅料的审批，国家药品监管部门负责新辅料及进口药用辅料的审批，并对申报资料作出明确要求。香精、添加剂、色素和试剂类等辅料允许使用食品级或者按国家、行业标准，与产品注册一起审批。

2006年原国家食品药品监督管理局发布《药用辅料生产质量管理规范》，对于药用辅料生产企业的机构、厂房、设施、人员等方面进行明确规范，要求各省结合本地实际情况参照执行。

2012年原国家食品药品监督管理局出台《加强药用辅料监督管理有关规定》，要求严格药用辅料的使用管理，药品生产企业应按照药品监管部门核准的处方工艺，使用符合要求的药用辅料生产药品。药用辅料生产企业对未取得批准文号且历史沿用的药用辅料应按照与药品制剂生产企业合同约定的质量协议组织生产。

2015年国务院出台了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，明确药用辅料由单独审批改为关联审评审批，2017年中共中央办公厅办和国务院办公室发布了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，规定了经关联审评审批的药用辅料在指定平台公示，供相关企业选择。为贯彻落实国家关于药品审评审批相关制度，2017年原国家食品药品监督管理总局发布了《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》，规定已上市药品中历史沿用的其他符合药用要求的药用辅料，可继续在原药品中沿用，各级药品监管部门不再单独受理药用辅料的注册申请，不再单独核发相关注册批准证明文件。药品关联审评审批制度的实施，有利于建立以药品上市许可持有人为责任主体的现代化药品质量管理体系，强化上市许可持有人对原辅料的审计和质量管理，有助于推动药品质量向更高水平发展。

2019年国家药品监督管理局出台了《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》，要求原辅包的质量、安全及功能应该满足药品制剂的需要。原辅包登记人按登记技术要求在国家药品监督管理局药品审评中心的登记平台进行登记，制剂注册申请人提交注册申请时与平台登记资料进行关联。药品制剂获得批准时，即表明其关联的原辅包通过了技术审评，登记平台标识为“A”。

2 国内药用辅料质量标准现状

随着药品审评审批制度改革不断深入，市场对高质量药用辅料的需求越来越迫切。辅料质量水平的提高与制定的标准密切相关。目前，国内药用辅料存在多种质量标准，如药典标准、注册标准、行业标准、食品卫生标准、食品添加剂标准和企业登记标准等。在高端药用辅料、注射用及生物制品等高风险品种的药用辅料标准制定方面，现标准难以满足行业发展需求[4]，存在较多问题。

2.1 《中国药典》收载的品种有待提升

《中国药典》自1977年开始收载，2010年版收载了132种，2015年版和2020年版分别收载了270种和335种，而美国药典和欧洲药典收录的药用辅料标准分别约为750种和1500种。 《中国药典》收载的品种多为传统的药用辅料，新型辅料如脂质体、固体分散体、前体药物载体材料、抛射剂等很少涉及，与原料药及制剂标准相比，药用辅料标准难以满足制药工业的需求，从而直接影响了产品及市场竞争能力[5]。

2.2 《中国药典》收载的同品种的不同来源或规格有待细分

《中国药典》2020年版四部中部分辅料在标示项下要求标示辅料的不同来源、类型或型号等信息，如可溶性淀粉存在不同的来源（玉米、木薯或马铃薯）、卡波姆共聚物具有不同的黏度类型（A型、B型或C型）、硅酸镁铝包括多种不同的型号（ⅠA、ⅠB、ⅠC或ⅡA）。同品种存在的多类型、多来源及多型号现象，与近年来辅料向系列化、精细化发展不相协调[6]，如在口服固体仿制药质量和疗效一致性评价研究时，发现药用辅料聚乙二醇6000的不同来源与主药相容性差异较大[7]，微晶纤维素型号对制剂的溶出影响较大等，影响制药企业选用合适的辅料。

2.3 标准收载项目内容有待完善

在《中国药典》中，辅料品种项下一般包括分子式、性状、鉴别、检查、含量测定、类别和贮藏等，未纳入配伍禁忌、相互作用等内容，实际生产中，原料药与辅料、辅料与辅料之间可能存在相互作用，如低取代羟丙纤维素与碱物质可发生反应；硬脂酸镁作为润滑剂缺乏比容指标，且可与强酸、可溶性铁盐等气体金属发生反应；羟丙甲纤维素和一些氧化剂有配伍禁忌。部分辅料可在标示项下，增加辅料配伍禁忌及相互作用。

3 药用辅料面临的主要问题

安徽省依据国家药用辅料的分级注册、分类管理，自2011年起共有13家企业申报注册了已有国家标准的药用辅料，涉及59个品种。安徽省是药用辅料生产大省，在国内药用辅料供应市场中拥有举足轻重的地位，但也存在一些共性问题。

3.1 与《药用辅料生产质量管理规范》存在一定距离

尽管《药用辅料生产质量管理规范》颁布实施较早，但辅料生产企业对规范的理解不够透彻，与规范的要求存在一定的差距，现场检查中发现的主要问题有：设备方面，如检验设备和器具未及时进行检定或标定；物料方面，如未说明使用的物料级别及执行标准；生产管理方面，如生产现场未见生产指令和设备状态标识，批生产记录中未注明设备编号、起始物料批号，工艺步骤未记录所用的钛棒过滤器等；质量保证和质量控制方面，如试液配制所用的样品称量和配制过程无详细记录等。

3.2 内控标准和质量研究存在的问题

对原始物料未制定内控标准；工艺研究样品设定的检验指标不合理；质量研究未对检验指标进行方法学验证，产品质量研究中内控检测指标的选择依据不充分，重金属的检测方法不合理，与药物相关的配伍试验及文献资料不充分等。

3.3 国内外药用辅料的生产现状

国外药用辅料发展迅速，尤其是发达国家，从地域分布来看，北美市场占据全球药品市场近40%，美国为第一大市场[8]。中国药用辅料发展速度落后于中国制药工业的发展速度，药用辅料产业的落后在很大程度上导致制剂研发能力与国际产生差距，如总体规模、市场份额、生产技术与国外辅料生产企业相比，其精细化程度不高，规模小，新品种少，生产时没有严格执行药用辅料生产质量管理规范等[9-10]。随着药品辅料标准体系和制度体系的逐渐完善，行业的规模化程度、专业化程度逐渐提升，未来我国药用辅料行业将逐渐迈入成熟阶段。

4 应对的策略措施

4.1 加强培训，提高产品质量管理控制意识

监管部门可对相关人员进行有针对性的培训，同时企业自身需要加强内部质量管理体系与生产质量控制培训考核；在药用辅料备案及与制剂关联审评之前，药用辅料生产企业应该主动改变落后的生产工艺，加强自身质量控制体系建设，提高企业内控标准，督促原材料供应商提高产品质量，完善物料质量控制的手段和方法，提高质量管理水平[11]。

4.2 提高《中国药典》收载标准的数量、规格和检测项目

4.2.1 提高《中国药典》收载标准 针对国内药用辅料《中国药典》标准收载滞后的现状，建议对符合其他标准层级的品种，组织相关专家进行评估，经确认后补充进入《中国药典》；对已在药品中使用但未列入任何标准的辅料，应尽快对其质量安全进行合理评估，经确认后补充进入《中国药典》；对未在药品中使用过的新辅料，企业可根据与制剂关联审评的情况自行提出申请，监管部门可组织专家进行审评，经论证审核后补充进入《中国药典》[12]；同时增加新型辅料（如微囊、脂质体载体材料、成膜材料等）的收载力度[13]。

4.2.2 加深药用辅料质量标准的研究 企业需对登记备案的辅料进行广泛、充分、深入的研究，向精细化、专业化方向发展，以便给审评专家在关联审评时提供更多的参考依据[14]，如参考外国药典收载和文献中提到的药用辅料质量标准，检测项目、检测方法、限度范围等，对辅料的一些功能性相关指标如比表面积、粉体流动性、堆密度与振实密度、膨胀率或膨胀指数等作进一步深入的研究，对于一些高分子化合物需要根据分子量和分子量分布、黏度等进行系列化研究[15]，在药用辅料的标准研究中，落实好“最严谨的标准”要求，确保药用辅料质量标准的严谨性。

4.2.3 探索性研究实例 结合安徽省目前的实际情况，可以选择一些典型的品种进行相关调研和探索性研究，以便给监管部门提供更多的参考依据。如阿奇霉素分散片中常用的崩解剂有交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠等，其中羧甲淀粉钠在安徽省有多家企业生产，且各家处方、生产工艺不同，目前各家生产的阿奇霉素分散片的崩解时限和溶出度差异较大，可能与羧甲淀粉钠的膨胀率或膨胀指数、水吸收速率、粉体流动性、粒度和粒度分布等相关[16]，该品种的标示项下，规定应标明原料淀粉的来源及型号、粒度和粒度分布，不同型号品种还应标明膨胀体积的标示值或范围。部分仿制药与原研药存在一定的差距，质量参差不齐，主要体现在体内生物等效性和体外溶出度上的差异[17-18]，药用辅料生产企业可以从羧甲淀粉钠的生产工艺、物料来源、质量标准中的黏度、粒度和粒度分布及与其关联的制剂生产工艺、体外溶出度、体内生物等效性、制剂中使用方法和使用量等方面开展深入研究，为将来羧甲淀粉钠质量标准的提高及品种的细分提供更多的理论参考依据。

4.3 完善企业内控质量标准

辅料生产企业制订内控质量标准时，首先应明确法定标准是定内控标准的基础，内控标准的检验项目和指标应不少于或不低于法定标准，其次要考虑药用辅料的功能与其物理、化学性质及对应制剂的生产工艺、辅料的使用量等因素，评估辅料需增加或提高的检验项目，同时结合制剂进行相关方法学验证，内控标准必须更高、更具有前瞻性[19-20]，如聚山梨酯80的使用限量和配伍禁忌等[21-22]。因此制剂企业应同辅料供应商一起对影响制剂的安全性和有效性的项目进行深入研究以确保制剂的安全性、有效性和质量可控性。

4.4 加强检验方法研究

为加强药用辅料的质量控制，许多文献在药典收载方法的基础上，探讨了其他的检验方法，如采用电感耦合等离子体发射光谱法和原子吸收分光光度法等[23-24]对铅、汞、铬、砷及镉等金属杂质进行检验，操作方法简便、快速、灵敏、适用性好。对于药用辅料中有关物质的研究，应科学地认识有关物质的来源、数量和性质，考虑到有关物质的特点，应选择一些灵敏度高、专属性强的检测方法对有关物质进行定性和定量分析[25-27]。药用辅料检验方法的开发还应考虑到质控项目与质控限度的合理性、分析方法的可操作性及检验成本等问题，确保药用辅料质量标准的可执行性。

5 小结

药品新剂型、新技术和新设备的不断涌现及药用辅料种类的增多[28]，极大地促进了医药产业的快速发展，药用辅料因其在制剂中的重要作用，越来越受到药品科研单位、生产企业和机构的关注。当前，药用辅料监管法规和质量标准体系建设正不断健全和完善，药用辅料迎来了发展的良机。同时，随着新分子新材料的不断开发与应用，开发出新辅料将对药用辅料的产业升级和高质量发展起到积极地推动作用。药用辅料的监管法规和质量标准将会得到进一步提高和完善[29]，更好地服务于社会，保障人们的身体健康。