脑转移瘤的药物治疗选择

叶莉，钟晓辉（广汉市人民医院药剂科，四川 德阳 68300）

近年来随着诊断和治疗方法的进步，恶性肿瘤患者的生存期不断延长，8%～10%的癌症患者会受到有症状脑转移的影响，是导致恶性肿瘤患者死亡的重要原因。与脑转移相关的3 种最常见的原发性肿瘤是肺癌（占20%～56%）、乳腺癌（占5%～20%）和黑色素瘤（占7%～16%），肾细胞癌、结直肠癌发生脑转移的概率也在增加。在肺癌中，肺腺癌、鳞癌和大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%和12%，小细胞肺癌患者首次就诊时脑转移的发生率为10%，诊疗过程中的发生率为40%～50%。在乳腺癌脑转移的患者中约50%发生在人表皮生长因子受体-2（HER2）阳性的患者中，25%～46%发生在三阴性乳腺癌中，10%～15%发生在雌激素受体（ER）阳性HER2 阴性的患者中。与原发灶相比，乳腺癌脑转移中

EGFR

基因和

HER2

基因扩增明显增加，20%左右的HER2 阴性乳腺癌脑转移组织会转变为HER2 扩增和/或突变，50%的激素受体阳性乳腺癌脑转移组织会发生激素受体表达缺失。目前大多数肿瘤发生脑转移后的预后仍然很差，中位生存期为12 个月，甚至更短。

外科手术切除和放射治疗是目前治疗脑转移瘤的主要手段。大多数传统化学疗法在中枢神经系统中活性有限，驱动基因突变和针对这些突变的药物的发现改变了治疗前景，一些靶向小分子酪氨酸激酶抑制剂确实能穿过血脑屏障并在中枢神经系统中显示出活性。在脑转移瘤药物治疗研究中的另一个重要进展是免疫治疗具有颅内活性。限制药物治疗脑转移瘤疗效的主要两大因素包括脑转移灶与原发灶的驱动基因特征以及对药物的反应有不可预测的差异、血脑屏障和血肿瘤屏障对药物渗透入脑的限制。随着新药的不断开发以及对血脑屏障的重新认识，药物治疗将在脑转移瘤的多学科治疗中发挥越来越重要的作用，然而临床诊疗中抗肿瘤药物透过血脑屏障的能力常常不明。本文就药物透过血脑屏障的机制，用于肺癌、乳腺癌和黑色素瘤的全身治疗药物透过血脑屏障的能力以及肿瘤脑转移的药物治疗选择进行综述，以期为临床用药提供参考。

1 药物透过血脑屏障的机制

1.1 血脑屏障和血肿瘤屏障

血脑屏障通过形成内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞等的神经血管单位来调节中枢神经系统的稳态，它们共同维持正常的脑功能。脑转移形成后，血脑屏障的完整性受到不同程度的破坏，称为血肿瘤屏障。在脑转移实验模型中发现与血脑屏障相比，血肿瘤屏障对药物或造影剂的渗透性更高。超过89%的实验性脑转移病灶存在部分血脑屏障通透性损害，且异质性大，只有10%的转移灶能够使药物达到细胞毒浓度，因此，要改善患者的预后，必须要优化输送药物的策略。

1.2 分子跨血脑屏障的转运机制

分子进出血脑屏障有5 条主要途径，见表1。

表1 分子透过血脑屏障的途径
Tab 1 Molecular pathways through the blood-brain barrier

注：a.内皮细胞间的紧密连接严重阻碍了分子的进入，现在的一些相关研究是通过外部刺激人为诱导紧密连接开放以促进分子通过细胞旁途径进入大脑。
Note：a.The tight junctions among the endothelial cells seriously hindered the entry of molecules.Current research tries to artificially open the tight junctions by external stimuli to promote the molecular entry into the brain via paracellular pathways.

途径机制分子被动细胞旁途径[14] 该途径受到内皮细胞之间紧密连接和黏附连接的阻碍，限制了水溶性或小分子亲水溶质的通过受限a跨细胞亲脂途径一些小的气体或亲脂性分子能够通过内皮细胞本身的被动跨细胞扩散穿过血脑屏障，分子应具有较小的相对分子量、脂溶性或电中性，并能溶于脑血管内皮细胞脂膜O2、CO2、巴比妥类、乙醇、咖啡因、气态麻醉剂转包吞途径包含受体介导途径、吸附途径、载体介导的胞吞作用激素、转铁蛋白、血浆蛋白、紫杉醇转运蛋白途径主动特异性转运机制，在血脑屏障中占主导地位，有多种转运蛋白，如葡萄糖和氨基酸之类的小亲水分子通过溶质载体（SLC）蛋白穿过血脑屏障葡萄糖、氨基酸、左旋多巴外排泵途径[15]排毒的关键机制，输出蛋白P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白是药物向大脑和软脑膜间隙运输的两个最常见障碍，许多小分子药物是血脑屏障中外排泵的底物P-糖蛋白：长春新碱、丝裂霉素、放线菌素；乳腺癌耐药蛋白：米托蒽醌、拓扑替康

1.3 药物透过血脑屏障涉及的物理化学参数

大部分药物向中枢神经系统的转运是通过脂质膜的简单扩散及转运蛋白途径，通常涉及以下几个物理化学参数：小分子（＜500 Da）、脂溶性、电荷与血浆蛋白的相互作用以及与外排泵和转运蛋白的相互作用。分子量低、外排潜力低、可旋转键少、极性表面积小、氢键供体少和脂溶性良好的分子更易透过血脑屏障。目前常见的中枢神经系统药物相对分子量一般在300 ～400 Da。药物含氢键越多脂溶性越差，因此需要氢键供体少于3 个，氢键受体少于7 个。药物分子的柔性有利于药物入脑，多数中枢神经系统药物旋转键少于5 个，一般少于8 个。由于脑毛细血管内皮细胞间的紧密结合而含有带负电荷的胶质，带正电荷的碱性药物或电中性的药物比带负电荷的药物易透过血脑屏障。

2 药物透过血脑屏障的能力

2.1 化疗药物

中枢神经系统中药物浓度通常以脑脊液中的浓度值计，但是其不能代表脑实质和脑肿瘤中的水平。有文献报道了部分化疗药物在转移性脑肿瘤组织中的药物浓度（取自全身给药后人脑转移瘤组织或脑组织中抗肿瘤药的浓度），但这些数据的异质性较高。报道的数据以转移性脑组织中的药物浓度与血液中药物浓度的比率展现，比率显示出广泛的范围，比率由低到高分别是依托泊苷（0.116）、替莫唑胺（0.118）、紫杉醇（0.77）、顺铂（0.78）、伊达比星（5.6）、多柔比星脂质体（8.36）、雌莫司汀（17.8）、米托蒽醌（32.02）。由于脑组织间质液中的游离药物检测难度大，基于脑脊液和脑间质液处于快速平衡的假设，一般将药物分布到脑脊液中的浓度作为脑内游离药物的指标。如表2 所示，在肿瘤治疗中使用较多的化疗药物（奥沙利铂、卡铂、培美曲塞、多西他赛、吉西他滨）大多在脑脊液中浓度不高，相对较高的是亚硝脲类药物、替莫唑胺、拓扑替康、白消安等。在治疗脑转移瘤时既要考虑药物透过血脑屏障的能力，还要考虑肿瘤组织对药物的敏感性，尽量选择血脑屏障通透性好的药物。对于一些血脑屏障通透性不好的药物（如甲氨蝶呤）更改给药方式也可用于部分脑转移的患者，对于某些脑转移的患者还可考虑鞘内注射药物，如甲氨蝶呤、阿糖胞苷、塞替派，其他药物如拓扑替康、依托泊苷、培美曲塞也有一些相关研究，但目前缺乏一些高级别的证据推荐，且技术要求较高限制了其广泛开展。

表2 化疗药物透过血脑屏障的水平
Tab 2 Level of chemotherapeutic drugs via the blood-brain barrier

注：表中数据来源于相关的文献综述或说明书，由于血肿瘤屏障的异质性，一些药物的相关研究给出的脑脊液/血浆比率是一个范围。
Note：Data in the table come from literature review or drug instructions.Due to the heterogeneity of the blood tumor barrier，the cerebrospinal fluid/plasma ratio given by some drug-related studies is a range.

药品名称分子量脑脊液/血浆比率数据来源奥沙利铂397.29 1.2%动物实验卡铂371.30 2.60%动物实验甲氨蝶呤454.45 0.5%～2.5%；2.8%（儿童） 临床试验培美曲塞471.37 1%～3% 临床试验顺铂300.60 3%临床试验依托泊苷588.56 0%～3%临床试验多柔比星579.99 ＜5%动物实验多西他赛807.88 0%～9% 临床试验吉西他滨299.66 6.7%动物实验伊立替康623.15 9.6%～16%动物实验阿糖胞苷243.22 10%～40%临床试验环磷酰胺279.10 17%动物实验尼莫司汀309.15 42%临床试验洛莫司汀233.71 ≥50%临床试验司莫司汀247.72 15%～30%临床试验福莫司汀315.69 17%～30%临床试验卡莫司汀214.06 ≥50%临床试验替莫唑胺194.15 30%临床试验5-氟尿嘧啶130.08 48%（静脉推注）；11%～20%（静脉滴注）动物实验羟基脲76.06 33%（HIV 患者）临床试验博来霉素1487.47 40%（脑生殖细胞瘤）临床试验拓扑替康459.91 18%～42% 临床试验异环磷酰胺261.09 20% 临床试验白消安246.29 95%～99% 临床试验塞替派189.22 101%/95% 临床试验

2.2 靶向治疗药物

目前靶向治疗已用于表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合的非小细胞肺癌、HER2 突变阳性乳腺癌和鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1 （BRAF）突变黑色素瘤的脑转移瘤的治疗，显著改善了对应亚型患者的生存率。乳腺癌患者中10%～16%的原发肿瘤和远处转移部位之间观察到ER、孕激素受体（PR）和HER2 状态不一致，因此脑转移灶的病理检查是有必要的。脑转移瘤中的靶向药物透过血脑屏障的能力如表3 所示。

表3 靶向药物透过血脑屏障的水平
Tab 3 Level of targeted drugs via blood-brain barrier

注：a.在单个脑转移样本中发现了较低的奈拉替尼脑脊液浓度；b.脑脊液的浓度比血清低300 倍；c.脑脊液中阿贝西利及其活性代谢产物的浓度与游离血浆浓度相当；d.临床前研究表明达拉非尼比维莫非尼的大脑分布更好；e.考比替尼比曲美替尼更能穿透脑组织，考比替尼动物研究中脑游离浓度占血浆游离浓度的2.7%。表格中“高、有限、非常有限、良好”来源于文献、原始研究以及个案报道文献的评价，部分无确切数据。表中所示药物若为外排泵的底物可增加药物从脑中泵出。
Note：a.Low cerebrospinal fluid concentration of neratinib was found in a single sample of brain metastasis ；b.The concentration of cerebrospinal fluid is 300 times lower than that of serum；c.The concentration of abemaciclib and its active metabolites in the cerebrospinal fluid was similar to those in the free plasma；d.Preclinical studies suggest a better brain distribution of dabrafenib than vemurafenib；e.Cobimetinib penetrates brain tissue better than dose trametinib; in animal studies，the free cobimetinib concentration in the brain was 2.7% that in the plasma.High，limited，very limited and fair description in the table come from the evaluation of review，original research and case reports，and some without exact data.If the drug shown in the table is the substrate of the efflux pump，it may promote the pumping of the drug from the brain.

肿瘤靶点药物中枢神经系统或脑脊液渗透率外排泵底物非小细胞肺癌 EGFR吉非替尼有限（1.13%）P-糖蛋白底物厄洛替尼有限（2.8%～3.3%）P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白底物阿法替尼有限（1.65%）P-糖蛋白底物奥希替尼高（2.5%～16%）P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白底物ALK克唑替尼有限（0.26%）P-糖蛋白底物色瑞替尼有限（15%）P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白底物阿来替尼高（63%～94%）不是P-糖蛋白底物布加替尼不明P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白底物劳拉替尼高（31%～96%）不是P-糖蛋白底物乳腺癌HER2拉帕替尼非常有限（摄取小于血浆的10%[26]） P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白底物奈拉替尼有限a不是P-糖蛋白底物图卡替尼有限不明曲妥珠单抗不能或非常有限b不明曲妥珠单抗-美坦新有限不明帕妥珠单抗不能或非常有限不明CDK4/CDK6 阿贝西利良好cP-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白底物哌柏西利有限P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白底物PARP他拉唑帕尼非常有限P-糖蛋白底物黑色素瘤BRAF维莫非尼有限（0.98%）P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白底物达拉非尼有限dP-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白底物MEK曲美替尼有限P-糖蛋白但不是乳腺癌耐药蛋白底物考比替尼良好e（2.7%）P-糖蛋白但不是乳腺癌耐药蛋白底物E6201高最小的P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白影响

在非小细胞肺癌脑转移的治疗中，吉非替尼有10 个可旋转键，且是P-糖蛋白的底物；厄洛替尼有11 个可旋转键，是P-糖蛋白和乳腺癌抗性蛋白的底物；阿法替尼有2 个不良的氢键供体导致渗透率低，是P-糖蛋白的底物，因此这3 个靶向EGFR 的药物透过血脑屏障的能力有限。奥西替尼是外排转运蛋白的底物，但渗透性足以抑制外排，是目前已有的EGFR 抑制剂中透过血脑屏障能力最好的。ALK 抑制剂中一代的克唑替尼是P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白的底物，透过血脑屏障的能力有限；二代的阿来替尼不是P-糖蛋白的底物，透过血脑屏障的能力较强；三代的劳拉替尼使P-糖蛋白介导的药物外流最小化，以实现高中枢神经系统浓度并克服所有已知的ALK抗性突变，透过血脑屏障的能力较强。

在乳腺癌伴脑转移的治疗中，小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼、奈拉替尼、图卡替尼因其相对分子量低及具有亲脂性，能部分透过血脑屏障，其中拉帕替尼和奈拉替尼作为单药治疗疗效有限，但与卡培他滨联合后显示了更有希望的结果，拉帕替尼单药治疗的中枢神经系统缓解率较低仅6%，高于常规药物如紫杉醇或多柔比星，与卡培他滨联合治疗的中枢神经系统客观缓解率提高到20%～38%。奈拉替尼单药治疗的进行性脑转移患者的中枢神经系统客观缓解率为8%，联合卡培他滨治疗的患者中枢神经系统缓解率为33%～49%。在HER2 阳性中枢神经系统疾病动物模型中，图卡替尼相较于拉帕替尼或奈拉替尼显示出更高的疗效。抗HER2 单克隆抗体因其相对分子量大，透过血脑屏障受限。但由于脑转移部位的血脑屏障的破坏和脑肿瘤血管的不均匀渗漏造成部分大分子可渗透过血肿瘤屏障。研究发现Zr-曲妥珠单抗可以靶向脑部，且在肿瘤中的吸收是正常脑组织的18 倍，目前有争议的是曲妥珠单抗在脑转移中达到的浓度是否足以减缓肿瘤的生长。临床前研究表明，与同等剂量或对原发性肿瘤同样有效的曲妥珠单抗剂量相比，曲妥珠单抗-美坦新（T-DM1）在脑微环境中具有更好的反应。对于细胞周期依赖性激酶（CDK）4/6 抑制剂，阿贝西利应该是目前市售的CDK4/6 抑制剂中透过血脑屏障能力最强的，脑/血药物浓度比阿贝西利较哌柏西利高近10 倍，并且可能在脑中持续更长时间。

在黑色素瘤脑转移BRAF V600E 突变患者的治疗中，维莫非尼较难透过血脑屏障，达拉非尼透过血脑屏障的能力好于维莫非尼，使用维莫非尼和达拉非尼作为单一治疗药物的反应率在 20%～38%。与报道的BRAF 抑制剂单药治疗相比，BRAF 和丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调控激酶（MEK）抑制剂联合使用（如达拉非尼联合曲美替尼）已被证明在BRAF 突变脑转移瘤中的颅内反应率更高（55%）。

目前针对有特定基因突变的脑转移瘤的靶向治疗：对于EGFR 突变的非小细胞肺癌脑转移患者推荐药物依次为奥西替尼、脉冲用厄洛替尼（第1 ～2日1200 mg， 第3 ～7日50 mg qw）、阿法替尼（2B 类）、吉非替尼（2B 类）。对于ALK 重排阳性非小细胞肺癌脑转移患者，专家组更倾向于使用第二代和第三代ALK 抑制剂如布加替尼、劳拉替尼、阿来替尼、色瑞替尼。对于HER2 突变阳性的乳腺癌脑转移患者推荐选用T-DM1、卡培他滨＋拉帕替尼、卡培他滨＋奈拉替尼、紫杉醇＋奈拉替尼（2B 类）、图卡替尼＋曲妥珠单抗＋卡培他滨（如果之前接受过一种或多种抗HER2 的方案治疗）。对于黑色素瘤脑转移BRAF V600E 突变的患者推荐选用达拉非尼/曲美替尼、维莫非尼/考比替尼（2B 类）。

2.3 免疫治疗药物

由于血脑屏障对外周免疫细胞的阻隔，同时缺乏与外周淋巴结的有效淋巴引流，一旦肿瘤细胞转移至颅内即可躲避免疫系统的监视和杀伤，所以既往一直认为大脑是一个免疫豁免的器官。近年脑膜淋巴管的发现以及血脑屏障的完整性会被脑转移灶破坏的理论得到证实，脑转移瘤的治疗也能从免疫治疗中获益。研究发现在硬脑膜窦旁有淋巴管系统，脑膜淋巴管在生理条件下会携带大量免疫细胞。淋巴系统连接循环系统和免疫系统，与血管协同工作，以交换组织内的液体、废物、碎片和免疫细胞。中枢神经系统内存在不同类型的抗原呈递细胞（APC），包括小胶质细胞、巨噬细胞、星形胶质细胞和经典的APC（如树突细胞），T 细胞可以不受限制地在中枢神经系统中巡逻。

免疫检查点抑制剂（伊匹木单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）显示出对肺癌和黑色素瘤脑转移患者有前景的初步证据见表4。在黑色素瘤脑转移的患者中，纳武利尤单抗＋伊匹木单抗比单一的免疫检查点抑制剂（纳武利尤单抗[客观缓解率（ORR）20%]或帕博利珠单抗（ORR 26%）更有效，颅内反应率在45%～60%，是无症状脑转移患者的一线治疗方法。在非小细胞肺癌脑转移患者中，帕博利珠单抗单药一线和一线以后治疗 PD-L1 ≥1%的非小细胞肺癌脑转移患者的颅内ORR 为29.7%，纳武利尤单抗单药二线及二线以后治疗非小细胞肺癌脑转移患者的颅内ORR 为9%～28.1%。

表4 脑转移瘤免疫治疗相关研究
Tab 4 Related studies of immunotherapy for brain metastasis

试验药物阶段肿瘤中枢客观缓解率 中位生存期/月 中位无进展生存期/月NCT02085070 帕博利珠单抗 Ⅱ 期 非小细胞肺癌[42]29.7%7.7未提及黑色素瘤[43]26%172纳武利尤单抗[44]非小细胞肺癌28.1%14.82.8 NCT02374242 纳武利尤单抗＋伊匹木单抗Ⅱ期 黑色素瘤46% 未达到13.8纳武利尤单抗20%18.52.6 NCT02320058纳武利尤单抗＋伊匹木单抗Ⅱ期 黑色素瘤57%未提及未提及NCT00623766伊匹木单抗Ⅱ期 黑色素瘤未提及7.01.4 3.71.2 NCT01703507 放疗＋伊匹木单抗Ⅰ 期 黑色素瘤57.7% 8.02.5未达到2.1伊匹木单抗[45]Ⅲ 期 黑色素瘤未提及11.4未提及

3 小结和展望

大多数化疗药物在脑转移瘤中只有适度的活性，以亚硝脲类药物、替莫唑胺、拓扑替康、白消安等药物在脑中浓度较高，靶向治疗和免疫治疗正在脑转移瘤的治疗中发挥越来越重要的作用，以肺癌中的奥希替尼和阿来替尼对于颅内病灶均显示出不错的疗效，乳腺癌中的小分子靶向药物如奈拉替尼在联合卡培他滨对于颅内转移灶也显示出较好的ORR，大分子单抗如T-DM1 可能由于血肿瘤屏障的异质性渗漏的原因也显示出一定疗效。在免疫治疗方面，肺癌和黑色素瘤脑转移的免疫治疗研究较多，也有了一些有前景的研究结果。对于晚期肿瘤脑转移的患者可根据NCCN指南、CSCO 指南和ESMO 指南进行一些方案选择，而一些后线治疗的脑转移患者对于药物治疗选择即可根据药物的敏感性尽量选择血脑屏障通透性好一些的药物。

针对脑转移瘤的研究从未停歇，一些具有更高分子特异性的新化合物正在开发中，包括具有更高的血脑屏障和血肿瘤屏障渗透性。增加药物跨血脑屏障的递送策略也一直在研究中，包括打开血脑屏障的紧密连接、抑制血脑屏障外排泵系统等，优化药物选择，优化药物递送，以期脑转移患者有更好的预后。