以抑郁相为首发的双相情感障碍早期诊断模型研究＊

聂纪伟 谭灵妍

双相情感障碍临床表现复杂，以抑郁、躁狂、轻躁狂及混合状态交替发作为特点[1]。部分患者以抑郁相为首发，因此在疾病早期易与单相抑郁（即抑郁症）混淆。目前研究发现约40%的双相情感障碍患者在早期误诊为单相抑郁，误诊周期更是长达7年以上，严重延误治疗，给患者及家庭极大精神痛苦及经济负担[2]。因此早期准确识别单相抑郁和双相抑郁是目前精神科工作的重中之重。

目前一致认为起病年龄早、发作次数频繁、伴有双相情感障碍家族史及精神病性症状的双相情感障碍患者在发病初期易被误诊为单相抑郁[5]。但同时也发现单一的临床特征指标及人口学资料对转相的预测精度不够，难以满足临床需求[3-4]。近年来，脑影像学、基因检测技术的进步对单双相抑郁障碍早期鉴别有一定帮助，但经费高，普及度不广，目前还停留在基础研究中，尚无法普适于临床。因此探索更易获取、预测精度高的预测指标或预测模型是解决问题的关键。为此，本研究整合患者临床症状特征、人口学资料及甲状腺功能指标，建立抑郁转躁的预测模型（即建立以抑郁相为首发的双相情感障碍早期诊断模型），探讨其在单双相情感障碍患者早期诊断中的运用价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用回顾性研究方法，将潍坊市精神卫生中心2012年1月1日-2013年12月31日的首发抑郁症患者作为受试对象，依据文献[5]《国际疾病分类（ICD-10）应用指导手册》确诊。（1）纳入标准：①年龄13～65岁，文化程度为小学及以上水平；②临床资料完整，接受药物治疗前有甲状腺功能检查指标。（2）排除标准：①其他精神障碍所伴发的抑郁；②躯体及神经系统疾病所伴发抑郁；③合并任何精神活性物质滥用或依赖（尼古丁除外）。随访以门诊复查为主，电话随访为辅；以首次起病为起点，以受试对象转躁为终点，未出现转躁的受试对象随访84个月。失访、受试对象死亡或受试对象修改为其他诊断（除抑郁发作、双相情感障碍外其他诊断）为删失数据。随访结束后最终筛选出未转躁受试者（即单相抑郁症患者）200例为对照组，转躁的受试者（即疾病表现符合文献[5]《国际疾病分类（ICD-10）应用指导手册》中规定的躁狂或轻躁狂诊断标准）200例为试验组。研究获得医院伦理委员会批准。受试样本及监护人均自愿同意加入本研究并签署知情同意书，病情特别严重影响民事行为能力，则由监护人决定是否入组并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 记录一般资料 所有纳入的受试者临床资料完整。使用自制量表收集其性别、起病年龄、发作次数、性格特征、初次起病是否伴有精神病性症状、初次起病是否有自杀观念、初次起病是否伴有不典型特征（包括：情绪具有反应性、贪吃、贪睡、灌铅样麻痹等）、是否伴有双相情感障碍家族史。

1.2.2 观察甲状腺功能指标 所有受试者在入组次日清晨7时采集空腹肘静脉血5 ml，离心（3 000 r/min，5 min）处理分离出血清，使用cobas e 411仪器，采用化学发光法检测三碘甲状腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）、促甲状腺素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲状原氨酸（FT3）水平。

1.3 统计学处理

使用SPSS 24.0统计软件处理数据，服从正态分布的计量资料以（±s）表示，采用独立样本t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。对两组差异有统计学意义的指标采用Logistic回归分析单相抑郁转为双相情感障碍的独立危险因素，以是否发生抑郁转躁为因变量，根据危险因素的回归系数建立回归方程，构建多因素联合的抑郁转躁预测模型，并使用ROC曲线对构建的模型进行检验，P<0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素分析

对照组与试验组起病年龄、发作次数、病前性格特征、初次起病有无精神病性症状、初次起病有无自杀观念、有无双相情感障碍家族史及三碘甲状腺原氨酸（T3）比较，差异有统计学意义（P<0.05）；两组其余指标比较差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组临床资料与甲状腺功能指标比较

表1（续）

表1（续）

2.2 多因素分析

将单因素分析差异有统计学意义的结果进行Logistic回归分析，应用基于Wald统计量的前进法筛选出差异有统计学意义的变量，结果显示：起病年龄小、发作次数多、T3水平高是单相抑郁转为双相情感障碍的独立危险因素（P<0.05），见表2。

表2 单相抑郁转为双相情感障碍的多因素分析结果

2.3 模型的构建及预测模型的ROC曲线

依据表2，将3个独立预测因子完全串联，建立抑郁转躁的预测模型，即构建联合预测因子（即以抑郁为首发的双相情感障碍早期诊断模型），其Logistic回归方程为log（p）=-0.784X1+2.159X2+2.703X3+4.894，将上述公式变换，得到联合预测因子L公式L=-X1+2.754X2+3.448X3。其中，X1为起病年龄，X2为发作次数，X3为T3。利用ROC曲线对所得的联合预测因子进行验证，联合预测因子最靠近左上角，其曲线下面积为0.995，远高于单个预测指标，见表3和图1。根据最大约登指数，推算出L的最佳临界值为0.669，敏感度为94.0%，特异度为99.0%。即将患者各项指标代入联合预测因子方程后，若L值>0.669，则表明患者虽目前为抑郁状态，但其有99.5%可能将会转躁，即有99.5%的可能是双相情感障碍的抑郁相。

图1 联合预测因子的ROC曲线

表3 联合预测因子ROC曲线相关数值

3 讨论

目前公认为双相情感障碍有相当高比例患者以抑郁相为首发，故其易与单相抑郁相混淆，严重影响患者病情康复。如何在疾病初期于“抑郁障碍”中识别出双相情感障碍患者是目前工作的难点及重点。

本研究中多因素分析发现起病年龄、发作次数、三碘甲状腺原氨酸数值对抑郁转躁有影响。起病年龄小是抑郁转躁的重要危险因素；抑郁障碍患者的起病年龄为26.09岁，而双相情感障碍患者的平均起病年龄仅为17.66岁，虽与Calabrese等[6]发现的双相情感障碍起病年龄27.42岁相差较大，但与国内研究基本类似。既往大样本研究发现：双相情感障碍患者平均发病年龄仅为19.8岁，远远低于单纯的抑郁障碍[7]。本研究中结果提示起病年龄每增加1个分值，则抑郁患者转躁风险增加0.456倍。本次研究结果提示，在抑郁转躁前，双相情感障碍患者会经历更多次数的抑郁发作，发作次数每增加1个分值，则抑郁患者转躁风险增加8.663倍；此项结论基本与国内外研究一致[8-9]。造成此项结果推测可能是单双相抑郁障碍虽同时具有抑郁表现，但其发病机制并不相同，双相抑郁患者在接受抗抑郁治疗时即使未出现治疗抵抗，从长远来看基于抗抑郁药为基础的治疗方案并不适用，这也就造成疾病的反复，增加发作次数[10-11]。

本研究中经历多因素分析后发现双相情感障碍患者体内T3水平仍高于单相抑郁；T3水平每增加1个分值，则抑郁患者转躁风险增加14.930倍。早有研究发现甲状腺功能紊乱与情感障碍密切相关[12-13]。人体在处于抑郁状态时，神经功能将会紊乱，紊乱的下丘脑及垂体功能将严重影响甲状腺功能[14-15]。抑郁状态将伴有一定的甲状腺功能减退，而目前认为，单相抑郁认知功能损害更为严重，也就意味着更严重脑部神经功能的损伤，由此导致的甲状腺激素水平较双相抑郁患者而言更低，与本文研究一致[16-19]。

仅仅依靠上述研究中三个指标中的某个指标目前对单双相抑郁障碍诊断指导意义不大，因为其预测精度欠缺。而基因检测或高分辨率脑影像学检查目前并不普及，也难以满足临床需求。近几年，越来越多学者发现运用统计学知识，建立诊断模型可以融合各项诊断指标优势，提高临床诊断正确率[20-21]。本文使用的Logistic回归分析建立单双相情感障碍的诊断/预测模型在精神科领域研究较少，从试验结果看，其预测精度远高于单一预测指标，经ROC曲线评价，其曲线下面积最大，提示准确率显著提高，可以用于临床辅助诊断，这是因为三者联合能整合单一指标的预测优势。

本研究不足之处有：伴有双相情感障碍家族史、伴有精神病性症状、性格外向等指标未成为双相情感障碍的独立预测因子；造成这一结果可能是样本量不足所致，造成了一定偏倚。样本仍不够，且为单中心研究，研究所得结果未必有普适性；在下一步工作中，将会继续加大样本量采集，争取多中心联合，在预测指标筛查中，将会引入更多客观指标，如炎症因子、心电图相关指标等，尽量减少主观影响，建立更为客观、准确的诊断模型，提高临床诊断准确率。