嗜铬细胞瘤或副神经节瘤患者术后发生严重并发症的影响因素＊

黄风怡 龚灿生 郑艇 蒋俊丹 郑晓春

嗜铬细胞瘤或副神经节瘤（pheochromocytoma and paraganglioma，PPGL）起源于肾上腺髓质或肾上腺外交感神经链，可释放儿茶酚胺，引发以血压持续或阵发性增高为主要表现的临床症候群，进而可造成心脑肾等重要脏器的损害[1]。手术切除是治疗该病的首选方案。尽管近年来PPGL的外科微创技术及围手术期管理规范显著改善了患者的康复进程，但目前该类患者术后并发症发生率仍较高[2]。因此，探索该类患者术后并发症的危险因素，并根据结果调整相应医疗措施，对改善患者预后具有重要意义。本研究通过回顾性分析PPGL患者人口学特征、术前合并症、术前检查、手术及麻醉相关资料，明确该类患者术后并发症的重要影响因素，为术后并发症的预防及患者快速康复策略提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经福建省立医院临床研究伦理委员会批准（K2021-05-038），选取2015年1月1日-2021年1月1日在本院行手术切除，病理确诊为PPGL的患者为研究对象。纳入标准：行切除手术，术后病理确诊为嗜铬细胞瘤或副神经节瘤。排除标准：（1）同时合并其他重要脏器手术；（2）年龄低于18岁；（3）围手术期病历资料不完整；（4）双侧PPGL，同一次住院的两次手术。最终共126例患者进入研究。

1.2 方法

1.2.1 围手术期资料 通过病案科资料库及术后随访系统收集患者术前资料：人口学特征[性别、年龄、体重指数（BMI）]、术前合并症情况[术前美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）健康状态分级、高血压、糖尿病、冠心病、平时最高收缩压]、术前辅助检查与实验室检查[心电图、胸片、心脏超声、血红蛋白、白蛋白、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、尿素氮、血肌酐、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、部分活化凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、D-二聚体、纤维蛋白原降解产物（fibrinogen degeneration products，FDP）、肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、N 末端前脑钠肽（N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP）、肾上腺素、去甲肾上腺素、24 h尿香草扁桃酸（vanillylmandelic acid，VMA）]、肿瘤影像学检查（肿瘤部位、肿瘤大小）、术前准备情况（术前α与β受体阻滞剂使用情况、扩容输液量及扩容时间）。

1.2.2 术中指标 记录手术时间、麻醉时间、术中血压、降压药与升压药使用情况、出血量、输血及输液量。从以下方面评估血压波动，（1）收缩压标准差（standard deviation of systolic blood pressure，SBPSD）；（2）收缩压波动范围（difference between the maximum and minimum systolic blood pressure，ΔSBP）：术中最高收缩压与最低收缩压之差；（3）术中高血压：以患者术前3 d收缩压的平均值作为基线值，若术中收缩压升高超过基线值的20%，则记为术中高血压[3-4]；（4）术中低血压：以患者术前3 d收缩压的平均值作为基线值，若术中收缩压降低超过基线值的20%，则记为术中低血压。分别记录术中高血压和低血压的持续时间。

1.2.3 术后转归 收集术后并发症及重症监护病房（intensive care unit，ICU）入住情况，采用Clavien-Dindo并发症分级系统进行分级[5]，见表1，ClavienⅡ级及以上定义为严重并发症（severe postoperative complication，SPC）；仅发生 Clavien Ⅰ级并发症或未发生并发症定义为无严重并发症，并以此将患者分为SPC组和无SPC组。

表1 Clavien-Dindo并发症分级系统

1.3 统计学处理

采用SPSS 23.0进行数据分析，正态分布且方差齐性的连续变量采用（±s）表示，组间比较采用t检验；方差不齐者采用Mann-WhitneyU检验；非正态分布的连续变量采用中位数（四分位数）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；分类变量采用率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。比较SPC组和非SPC组围手术期资料的差异；并将组间差异P<0.1的因素纳入Logistic多因素回归模型，探索PPGL患者术后严重并发症的独立危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后并发症发生情况

38例发生了Clavien-Dindo Ⅱ级及以上并发症，发生率为30.16%，故SPC组38例，无SPC组88例。SPC组术后并发症Clavien-Dindo Ⅱ级及以上情况，见表2。

表2 SPC组术后并发症Clavien-Dindo Ⅱ级及以上情况（例）

2.2 SPC组和无SPC组临床特点及术后转归比较

与无SPC组比较，SPC组年龄较大（P=0.011），术前心脏超声异常比例较高（P=0.019），术前D-二聚体、FDP及24 h尿VMA水平较高（P=0.022、0.005、0.008），肿瘤较大（P=0.009），手术时间及麻醉时间较长（P<0.05），术中使用降压药比例较高（P=0.001），出血量及输液量较多（P<0.05），术中ΔSBP及SBPSD较大（P<0.001），术中低血压时间较长（P<0.001）；而术前血红蛋白及白蛋白水平较低（P<0.05），ALT水平较高（P=0.037）。术后转归方面，SPC组ICU入住率较高（P=0.008），ICU入住时间（P=0.016）及术后住院时间较长（P<0.001）。两组性别、BMI、ASA分级、术前合并症、高血压病程、心电图异常、胸片异常、尿素氮、血肌酐、PT、APTT、cTnI、NT-proBNP、肿瘤部位、血肾上腺素、血去甲肾上腺素、每日扩容液体量、扩容时间、α或β受体阻滞剂使用、术中镇痛与肌松剂用量、输血情况及术中高血压时间方面差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。

表3 SPC组和无SPC组临床特点及术后转归比较

表3（续）

表3（续）

表3（续）

表3（续）

表3（续）

表3（续）

表3（续）

表3（续）

2.3 PPGL患者术后发生SPC的多因素回归分析

以术后是否发生SPC为因变量，参照文献[6-7]，将结果2.2中P<0.1或者具有临床重要意义的自变量：年龄（连续变量）、ASA分级（等级变量，0为Ⅱ级，1为Ⅲ级）、是否糖尿病（1为是，0为否）、是否心脏超声异常（1为是，0为否）、术前血红蛋白（连续变量）、白蛋白（连续变量）、ALT（连续变量）、D-二聚体（连续变量）、FDP（连续变量）、肿瘤大小（连续变量）、24 h尿VMA（连续变量）、去甲肾上腺素（连续变量）、手术时间（连续变量）、术中使用降压药（1为是，0为否）、出血量（连续变量）、ΔSBP（连续变量）、SBPSD（连续变量）、低血压时间（连续变量）等纳入多因素回归分析，结果表明，患者术前D-二聚体水平、术中SBPSD及术中低血压时间是PPGL患者术后发生严重并发症的独立危险因素，而术前血红蛋白水平为保护因素（P<0.05），见表4。

表4 术后发生SPC的多因素回归分析

3 讨论

本研究分析了126例择期PPGL手术治疗患者的围手术期相关资料，发现该类患者术后Clavien-Dindo Ⅱ级以上并发症的发生率约为30.16%，主要包括持续低血压、心肌损伤、感染、出血等。患者术前D-二聚体水平、术中SBPSD及术中低血压时间是PPGL患者术后发生严重并发症的独立危险因素，而术前血红蛋白水平为保护因素。同时，发生严重并发症可增加ICU入住率并延长术后住院时间。

PPGL为临床较为少见病例，术前合并症、重要脏器累积性损伤、围手术期血压剧烈波动、术中容量不足或过量均可能影响患者的术后康复。PPGL可分泌大量儿茶酚胺，导致患者血压持续或间断升高及心律失常，长期病程易造成心、脑、肾等重要脏器功能累积性损伤。Galetta等[8]的研究表明，儿茶酚胺可增加耗氧及心肌细胞损伤，导致心肌纤维化及功能障碍，这是临床前舒张功能障碍和心力衰竭之间的一个重要病理生理中介[9]。同时，在心电图上表现为类似于心肌缺血性改变，如ST段抬高/压低、T波低平倒置、T波高尖等[10]。本研究中，SPC组患者心脏超声异常比例显著高于无SPC组，多为儿茶酚胺所致心脏功能和结构的重构，说明SPC组患者重要脏器累积性损伤比例更大。SPC组与无SPC组患者心电图改变比例相近，说明与心电改变相比，患者心脏功能或结构异常对患者预后的影响更具特异性。

虽然两组比较，SPC组年龄较高，两组糖尿病、高血压、冠心病、高血压病程、胸片异常等术前检查因素方面分布均衡，患者健康状态综合评分ASA分级的分布也较为均衡，说明两组在术前身体状态上有可比性。肿瘤相关指标方面，结果表明SPC组术前肿瘤大小及24 h尿VMA显著高于无SPC组；而文献[11]证实PPGL肿瘤大小与术中血压波动呈正相关。这提示术中血压波动这一中间指标，可能是肿瘤大小影响患者预后的重要原因之一。

PPGL患者的高血压和低血容量状态常是导致术中血流动力学波动的重要因素，因此术前多常规进行降压药和扩容治疗[12]。本研究中SPC组和无SPC组患者在术前扩容量、扩容时间及血管活性药物使用比例上差异无统计学意义（P>0.05），不是本次研究中SPC发生的重要影响因素，这可能与目前PPGL术前准备的规范化普及程度较高有关。

手术操作对瘤体进行触碰、挤压及切割时，可刺激肿瘤释放大量儿茶酚胺，造成血压急剧升高，甚至发生高血压危象；手术难度较大时，往往需多次挤压或者触碰瘤体，从而造成多次波动。研究表明，血压波动与靶器官受损、心脑血管事件及死亡率密切相关[13]。本研究采用ΔSBP及SBPSD来评价血压波动情况。SPC组术中ΔSBP及SBPSD显著大于无SPC组，术中低血压发生率及低血压时间显著优于无SPC组；经多因素回归分析排除混杂因素影响后，发现SBPSD及术中低血压时间是术后严重并发症的独立危险因素。SBPSD为血压波动的指标之一，当患者血压波动较大时，可能超出重要脏器的自动调节范围，导致脏器的充血和/或缺血[14]，导致组织灌注不足及脏器功能损伤，这可能是血压波动导致术后并发症增加的原因。已有许多研究表明，术中低血压时间是急性肾损伤、心肌损伤、心肌梗死、脑卒中、术后谵妄等术后相关并发症的重要影响因素[15]。这与本研究结果相似。肿瘤切除后，血中儿茶酚胺水平骤降，导致血管床扩张，容量相对不足；而体内已输注的α受体阻滞剂等降压药使血压进一步下降，易出现低血容量性休克[16]。血压降低将直接影响组织的有效灌注，从而引发重要脏器缺血缺氧的发生。缺血时间越长，组织缺血损伤也越严重，术后发生SPC的风险也就越高。

D-二聚体来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块，其含量增加说明体内高凝状态引发纤溶活性继发性增加，提示血栓形成活跃，在血栓性疾病的诊断及治疗评估上具有重大意义[17-18]。本研究还观察到SPC组术前D-二聚体及FDP水平也显著高于无SPC组，其中D-二聚体水平为术后严重并发症的独立危险因素。这提示严重并发症的发生可能与这些患者血栓形成活性较高或术前已存在的微血栓有关。这一结果更重要的意义在于术前采取干预措施调整患者D-二聚体水平，或许可改善患者的术后转归，这一猜想有待后续前瞻性研究进一步验证。

血红蛋白是机体运送氧气，保障组织氧供的主要载体，同时也是维持红细胞内外酸碱平衡及血管内容量的主要成分[19]。本研究结果表明术前血红蛋白水平是术后严重并发症的保护因素。术前纠正贫血状态，可提高机体的携氧能力，有利于有效循环血量的维持，改善术中术后组织灌注不足，可能是减少术后并发症的途径之一[20-21]。

患者的康复包括并发症的消除与功能的恢复。本研究中，严重并发症如呼吸衰竭、持续低血压、急性冠脉综合征等是导致患者入住ICU的主要原因；而术后并发症的处理延长了术后住院时间。因此，对并发症相关危险因素进行干预，可能是预防并发症发生，降低ICU入住率，促进患者康复的有效措施。

本研究尚存在一些不足之处。首先，本研究为回顾性观察，只能证明术前D-二聚体水平、血红蛋白水平、SBPSD、低血压时间与术后并发症之间的相关关系，并不能做出严谨的因果推断，这需要后续前瞻性研究进行弥补。但作为危险因素探索的研究，本研究的意义在于可用本文结果预判高危患者，提前调整相应医疗措施，并为重要病因研究提供方向。其次，本研究术中生命体征记录间隔达10 min，难免遗漏一些重要信息，比如瞬时最高血压、瞬时最低血压等，故尚未能考察这些指标对术后转归的影响。同时，由于病种发生率不高，本研究所纳入病例数较少，限制了本文做进一步的分层研究，比如更窄的血压区间，可能对未来精细麻醉策略的制定具有更大的指导意义。

综上所述，本研究结果表明，术前D-二聚体水平高、术前血红蛋白水平低、术中收缩压标准差大及低血压时间长与术后并发症的发生密切相关。对于纠正术前D-二聚体水平及贫血状态，采用积极措施进行术中血流动力学管理，减少血压波动及低血压时间是否能减少术后并发症的发生，需待后续前瞻性研究进一步证实。