PCD、VAD化疗方案治疗对多发性骨髓瘤患者临床疗效及血清细胞因子的影响
2022-09-08尚红利郭小朋张文航
尚红利 郭小朋 张文航
（河南科技大学第一附属医院血液科，河南 洛阳 471000）
多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是浆细胞异常增生的恶性肿瘤，根据侵袭部位不同可出现反复感染、多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、病理性骨折、肾脏损害等临床症状，且对细菌性感染的易感性增高，抑制正常免疫球蛋白的生成，病死率极高，多发于高龄男性患者[1]。
目前临床治疗MM患者主要采取化疗的方式，可以延长患者的生存周期，改善生命质量，常用化疗药物包括长春新碱、地塞米松、阿霉素、沙利度胺、来那度胺等，过去常由阿霉素、长春新碱、地塞米松组成的VAD治疗方案治疗MM，能有效提高患者总体生存率，但长期治疗效果不理想，患者耐药性不稳定，存在许多并发症和复发的情况[2]。硼替佐米属于一种双肽基硼酸盐类似物，作为蛋白酶体受体抑制剂已逐渐用于治疗初发及难治性MM，在改善短期疗效方面得到一致好评；近年来有研究表明，由环磷酰胺、硼替佐米、地塞米松组成的PCD联合化疗治疗MM，可有效提高化疗治疗效果[3]。因此，本研究主要为了探究PCD、VAD化疗方案治疗对MM患者临床疗效及对β2-MG、VEGF的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2019年5月至2022年6月本院收治的MM患者123例作为研究对象。纳入标准：临床相关资料完整，耐受性较好者；符合MM相关诊断标准[4]；本研究获得医学伦理委员会同意批准；患者及家属知情同意并签署知情同意书；排除标准：有严重造血系统疾病和传染病者；合并心、肺、肝、肾等其他脏器并发症者；存在认知功能障碍和心理问题者。
随机分为对照组60例和观察组63例。对照组女28例（占46.67%），男32例（占53.33%），年龄40-70岁，平均年龄（59.65±7.13）岁，体重45-70kg，平均体重（55.43±3.48），婚姻状况：已婚33例，未婚27例；文化程度：本科及以上45例，其他15例；Durie-Salmon（DS）分期：I期15例，II期25例，III期20例；观察组女30例（占47.62%），男33例（占52.38%），年龄42-72岁，平均年龄（59.16±7.57）岁，体重 45-71 kg，平均体重（56.43±2.48），婚姻状况：已婚35例，未婚28例；文化程度：本科及以上42例，其他21例；Durie-Salmon（DS）分期：I期17例，II期31例，III期15例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。
1.2 方法
1.2.1 对照组
对照组采取VAD治疗方案，具体方案为：长春新碱（河南润弘制药股份有限公司，国药准字H20010467，规格：2 mL:10 mg*6支）1 mg静注，每日1次，共4 d；阿霉素（汕头经济特区明治医药有限公司，国药准字H20055365）10 mg静注，每日1次，共4 d；地塞米松（天津金耀集团湖北天药药业股份有限公司，国药准字 H42020019，规格：1 mL:5 mg*10支）10 mg静注，每日1次，以4 d为1疗程，治疗3个疗程。
1.2.2 观察组
观察组采取PCD治疗方案，具体方案为：第1、4、8、11 d皮下注射硼替佐米（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20183262，规格：3.5 mg）1.0-1.3 mg·m-2；第1、11 d静脉注射环磷酰胺（山西普德药业股份有限公司，国药准字H14023686，规格：0.2 g*10支）0.3 g·m-2；第1-2 d、4-5 d、8-9 d、11-12 d静脉滴注地塞米松（国药集团容生制药有限公司，国药准字H41020035，规格：1mL:2 mg*10支）20 mg·d-1。以4 d为1疗程，治疗3个疗程。
1.3 观察指标
1.3.1 临床疗效
对比两组临床疗效[5]：显效为治疗结束后患者尿中M蛋白消失，浆细胞＜5%，骨变情况没有扩大；有效为治疗结束后患者尿中M蛋白降低幅度＞50%，骨变情况没有严重恶化；无效为治疗结束后患者尿中M蛋白没有显著降低，骨变范围扩大。总有效率=（显效+有效）例数÷总例数×100%。
1.3.2 β2-MG 水平
于治疗前后分别采集两组患者空腹静脉血 5 mL，置于抗凝管中摇匀，经离心分离血清后当日完成血清β2-MG测定。采用免疫比浊法测定血清β2-MG水平（全自动生化检测仪由美国贝克曼库尔特公司生产）。
1.3.3 VEGF水平
于治疗前后分别采集两组患者空腹静脉血 5 mL，置于真空离心管中，以2000 rpm的转速离心10 min后，提取血清放入- 80℃的冰箱中保存待检。采用酶联吸附法（Enzyme Linked Immunosorbent Assay，ELISA）检测血清VEGF水平（试剂盒由上海生工生物工程有限公司提供，根据试剂盒说明书严格开展各项检测操作）。
1.3.4 不良反应
不良反应包括周围神经毒性、血细胞毒性、腹胀等，并计算不良反应发生率。
1.4 统计学方法
采用SPSS 27.0统计学软件分析数据，计量资料采用均数±标准差（±SD）的形式表示，组间比较采用t检验；计数资料采用百分比（%）表示，组间比较采用卡方χ2检验；均以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 PCD化疗方案提高临床疗效
观察组治疗后显效36例、有效24例、无效3例，总有效率为95.24%；对照组治疗后显效19例、有效23例、无效18例，总有效率为70.00%；结果显示观察组治疗后显效人数明显增多，无效人数明显减少，总有效率高于对照组（P＜0.05）。见表1。
表1 比较两组临床疗效[n(%)]
2.2 PCD化疗方案提高血清β2-MG水平
治疗前，两组血清β2-MG水平比较无明显差异，不具统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组血清β2-MG水平均有所上升，且观察组血清β2-MG水平均高于对照组（P＜0.05）。见表2。
表2 两组血清β2-MG水平比较（±SD）
表2 两组血清β2-MG水平比较（±SD）
注：与对照组比较，aP＜0.05。
组别 例数 β2-MG(mg·L-1)治疗前 治疗后对照组 60 1.32±0.14 2.57±0.36观察组 63 1.51±0.48 6.78±1.93a
2.3 PCD化疗方案提高血清VEGF水平
治疗前，两组血清VEGF水平比较无明显差异，不具统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组血清VEGF水平均有所上升，且观察组血清VEGF水平高于对照组（P＜0.05）。见表3。
表3 两组血清VEGF水平比较（±SD）
表3 两组血清VEGF水平比较（±SD）
注：与对照组比较，aP＜0.05。
VEGF(ng·L-1)治疗前 治疗后对照组 60 66.17±0.87 112.53±17.38观察组 63 66.28±1.03 306.77±88.23a组别 例数
2.4 PCD化疗方案减少不良反应
观察组治疗时出现不良反应共2例，其中周围神经毒性0例、血细胞毒性1例、腹胀1例，不良反应发生率为 3.17%；对照组出现不良反应共12例，其中周围神经毒性5例、血细胞毒性3例、腹胀4例，不良反应发生率为20.00%。观察组治疗后不良反应发生率低于对照组，具有统计学差异（χ2=8.625，P=0.003）。
3 讨论
MM病因尚未明确，是一种病情危及的恶性血液肿瘤，其起病隐匿性强，往往是通过肾脏功能损害程度而发现和诊断该疾病，目前主要治疗手段是化疗，但是对于病情的缓解率相对较低[1]。
异常浆细胞是 MM 诊断、 病情评价中极为关键证据，但因MM病灶分布常呈局灶性，骨髓穿刺时极易发生假阴性，造成延误诊断[1,2]。造血干细胞的治疗给患者带来了较好的治疗效果，但是由于患者年龄等多种因素的限制，造血干细胞治疗不能普及，且终末期MM患者可能继续浆细胞白血病，严重影响治疗效果，缩短了患者的生存期[1,2]。β2-MG是由机体有核细胞合成和分泌的小分子蛋白，主要由淋巴细胞合成、分泌，其在恶性细胞内含量显著升高，广泛分布于血浆、脑脊液、唾液中,几乎所有机体细胞均可生成β2-MG，但以淋巴细胞为主，正常生理状态下，β2-MG的生成、释放及清除处于动态平衡过程[5]。
硼替佐米是一种由人工合成的二肽硼酸盐类似物，也是一种可逆性的蛋白酶体抑制剂，抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶的活性[6]。MM 患者外周血β2-MG水平升高的机制可能是：a、MM细胞异常增殖过度合成、分泌β2-MG；b、MM细胞坏死释放β2-MG入血；c、MM患者机体免疫系统被破坏，通过活化淋巴细胞代偿免疫功能，同时可致β2-MG 分泌增加[7]。费晓莉,陶黎,熊梅,等研究中指出，VEGF是促进血管生成能力最强的细胞因子,能够直接刺激内皮细胞（ECs）分裂增殖的血管ECs有丝分裂原，参与诱导肿瘤血管生成；其在实体肿瘤生长浸润和转移中的作用已得到广泛认可，血清VEGF水平升高提示肿瘤可能在短期内复发或转移[8]。
本次研究结果中发现观察组血清 β2-MG水平均高于对照组，且血清VEGF水平均高于对照组，该结果与上述研究结论观点一致。提示血清β2-MG和VEGF水平都可以作为MM患者评估肿瘤负荷及疾病的参考指标，也可以作为临床评估 MM 患者化疗疗效的指标。另一方面， 观察组（95.24%）总有效率明显高于对照组（70.00%），且不良反应发生率低于对照组。提示由环磷酰胺、硼替佐米、地塞米松组成的PCD治疗方案能够提高化疗对患者的临床效果，不良反应发生率也有所降低。
综上所述，PAD治疗方案相比于VAD治疗方案能更明显提高MM患者化疗的临床疗效，改善血清β2-MG、VEGF水平，减少不良反应发生情况，值得临床推广应用。
