右旋布洛芬栓治疗儿童发热临床疗效和安全性的Meta分析#

曹林* 刘福 胥瑞婷 陈丽 徐世君 文静

（1.川北医学院附属医院药剂科，四川 南充 637000；2.四川大学华西医院临床药学部药剂科，四川 成都 610041；3.成都中医药大学附属医院药剂科，四川 成都 610075；4.川北医学院药学院，四川 南充 637000）

发热是儿童疾病中常见的临床症状之一，多出现在上呼吸道感染中，也是儿科门诊特别是急诊最常见的主诉0。儿童发热的治疗中最常见的药物为布洛芬和乙酰氨基酚0-0。布洛芬是目前应用最广泛的镇痛、解热、抗炎药物之一，在非处方药中，它缓解急性疼痛、炎症和发烧的症状的作用仅次于阿司匹林和扑热息痛0。但从安全性上来看，安全剂量下布洛芬毒性最小，很少发生因意外或摄入药物导致的死亡或严重的不良反应0。布洛芬作为非甾体抗炎药物临床应用近30年，被众多国内外权威指南和专家共识推荐为疼痛第一阶梯用药，儿童退热首选一线治疗用药0。右旋布洛芬是布洛芬的右旋体，作用机制与布洛芬相同，通过抑制环氧化酶，减少前列腺素合成、释放，起到解热、镇痛及抗炎作用。研究显示，布洛芬的药理活性主要来源于右旋体，与同剂量布洛芬消旋体相比，其疗效更为显著，且在安全性和药动学特性方面优于布洛芬0。

右旋布洛芬栓以右旋布洛芬为主要活性成分，是临床四岁以下儿童的首选退热栓以及儿童热性惊厥的首选退热栓。基于目前右旋布洛芬栓治疗儿童发热的临床研究还较少，且右旋布洛芬栓治疗儿童发热的临床疗效和安全性比较的研究尚待完善的特点，开展了右旋布洛芬栓治疗儿童发热系统评价内容，旨在为临床更好地应用右旋布洛芬栓提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

国内外关于右旋布洛芬栓治疗儿童发热的临床随机试验：严格采用盲法；一般资料完整，各组患者基线可比；语种限定为中文与英文。

纳入标准：符合条件的参与者年龄在 0.5-14岁；患儿体重大于等于 5 kg；患儿腋下体温 ≥38.5℃并且 ≤40.5℃；入院前12小时内未使用其他退烧药。

排除标准：患有胃肠道疾病，如不能经口服药、对药物不能吸收、腹泻等疾病；对布洛芬药物有过敏现象的患者；既往有高热惊厥史的患者；用药前经过相关抗菌、抗病毒等或物理降温等抗热治疗。

1.1.2 干预措施

观察组：患者在排便后塞入右旋布洛芬栓，两小时尽量不要排便。对照组：其它药物治疗。疗效指标：与基线水平体温相比，患者用药后4 h体温下降≥1℃为显效，4 h体温下降≥0.5℃为有效，此次研究对显效发生的人数进行统计；计算总有效率，总有效率（%）=（显效人数+有效人数）/总人数×100%。安全性指标：不良反应发生率（%）=发生不良反应的人数/总人数×100%。

1.1.3 文献排除标准

综述性质文献、药剂学或药效学研究基础研究文章等；重复发表的文献；无法获取原文的文献；无法提取数据或者数据不可用文献。

1.2 检索策略

计算机检索 Medline、Embase、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普等数据库。通过主题词与自由词相结合的方式搜索右旋布洛芬栓作用于儿童发热的临床随机对照试验，检索时限为建库至2022年4月。中文检索词：“右旋布洛芬栓”、“儿童”、“发热”、“随机试验”、“对照试验”等，英文检索词：“Dextral ibuprofen suppository”、 “children”、 “fever”、“random”、 “placebo”、“double-blind”。同时手工检索临床试验注册数据库：Clinical Traials，UK clinical。

1.3 文献筛查与资料提取

检索得到的文献导入 NoteExpress 软件，去除重复的文章，根据已经制定的文献的纳入与排除标准，两名研究员通过阅读文献的全文筛选出符合纳入标准的文献并进行质量评估。两位研究员在充分阅读文献后，根据已经制定好的数据提取表各自提取此次研究所需的数据，提取完毕后两人相互核对。在此过程中，两位工作人员如果遇到争议，则由第三位研究员帮助判断。文献提取信息的内容包括：第一作者、发表年份、地区、患者例数、年龄、性别、干预措施、结局指标、安全性指标等。

1.4 纳入文献质量评价

对于纳入文献的质量和偏倚风险，本次研究使用Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐工具进行评价，包括：（1）随机序列的生成的情况；（2）隐蔽分组的情况；（3）对患者或试验者实施盲法的情况；（4）结局数据是否不完整；（5）选择性报告结果的情况；（6）其他偏倚。分别以“低风险”、“不清楚”、“高风险”进行评价。

1.5 统计学方法

本研究使用 Cochrane图书馆网站中提供的Rev Man 5.4.1软件进行数据分析，卡方检验用于检验所纳入的研究结果间的异质性，检验水准为α = 0.05，同时结合 I2判断异质性大小。二分类变量如显效人数、总有效率、不良反应发生率采用M-H法，用比值比（Odds ratio，OR）及其95%置信区间计算。如果各研究间无统计学异质性（P＞0.05、I2≤50%）时，采用固定效应模型；若各研究间存在统计学异质性（P＜0.05、I2＞50%）时，则采用随机效应模型进行分析；若异质性较大则通过改变效应模型、剔除研究进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索的结果和纳入文献基本信息

初步检索获得96篇文献，经过NoteExpress去重后，排除综述、病例报告、二次文献、不符合纳入标准的文献，最终纳入5篇文献0-，共计654名患者，其中观察组328名患者，对照组326名患者。文献检索流程见图1。

图1 文献检索流程图

纳入的5项临床研究全是中文文献，发表年份从2011至2020年；其中三项对照组为布洛芬的其他剂型，另外两项研究为乙酰氨基酚滴剂。组间基线数据具有可比性，年龄符合纳入标准，纳入文献的基本信息见表1。

表1 纳入研究基本信息

2.2 文献质量评价

纳入的5项研究均为临床实验，5项研究报告了进行了随机分组，但只有两项研究00使用随机数字表法进行分组；5项研究均未报告是否进行分配隐藏；5项研究对患者和研究人员设盲的情况不清楚。结局数据完整性、选择性报告均为低风险，7项研究是否有其他偏倚风险均不清楚。研究的质量总体较一般，结果见图2。

图2 纳入文献风险偏倚评估

2.3 疗效分析结果

2.3.1 显效率

5项研究报告了显效人数的情况。随机效应固定效应模型对各项研究的显效率进行 Meta分析，Meta分析结果提示，右旋布洛芬栓组显效率大于安慰剂组（OR=4.00，95% CI[2.49，6.43]，P＜0.0001），具体分析结果见图3。

图3 观察组和对照组显效率森林图

2.3.2 总有效率

共5项研究报告了总有效率，右旋布洛芬组有效+显效例数为323人，有效率为98.4%，对照组有效例数为297人，有效率为91.1%；总有效率在进行Meta分析中采用固定效应模型，分析后发现在治疗结束后，右旋布洛芬栓组的总有效率高于对照组(OR=5.83，95%CI [2.34， 14.55]，P＜0.05），见图4。

图4 观察组和对照组总有效率森林图

2.4 安全性分析结果

共 5项研究报告了发生不良反应的人数。Meta分析的结果显示：右旋布洛芬组栓因不良反应退出的人数为不良反应的发生率为 5.48%，对照组因不良反应的例数为43人，不良反应发生率为 13.2%；组间差异具有统计学意义（OR=0.3，95%CI[0.21，0.68]，P=0.01），见图5。

图5 两组不良反应发生率比较的森林图

2.5 敏感性分析

对各型指标进行敏感性分析，将固定效应模型改为随机效应模型，并分别剔除权重最大的研究和权重最小的研究，与去除前相比，未出现明显的差异，见表4。

表4 各项疗效指标的敏感性分析

图6 纳入研究的总有效率漏斗图

3 讨论

发热是儿童最为常见症状，解热镇痛药物是治疗发热患儿常规药品。在我国全部药物制剂品种中，儿童专用药仅有60种，约占全部品种1.7%。与中国 2020年人口普查中儿童人口基数占比全部人口 17.95% 相比，儿童用药远远未能满足需求0。与传统的口服剂、片剂、颗粒剂等相比。栓剂是通过直肠给药，减少药物对肝脏毒副作用，降低对胃刺激，提高疗效。同时栓剂能避免消化酶类物质破坏，具有吸收迅速、起效快，作用时间长，患儿依从性好等的特点0。布洛芬为环氧化酶COX-1和COX-2的非选择性抑制剂，通过抑制花生四烯酸转化为前列腺素类物质PGE2，在发热、炎症和疼痛的产出中起着关键作用0。

右旋布洛芬主要有栓剂和悬液制剂，在临床应用多年，对于小儿感冒、急性上呼吸道感染，急性咽喉炎等疾病诱发的发热及疼痛具有明显效果，安全性较高，不良反应轻微；很好的解决了不愿意口服或者因疾病原因不能口服右旋布洛芬的问题。目前关于评价右旋布洛芬疗效和安全性的研究较少，此次研究希望为右旋布洛芬的循证研究提供证据。本项研究通过对检索文献进行严格筛选，共纳入5篇文献随机对照试验，654名患者，通过敏感性分析发现研究结果较稳定，观察漏斗图未发现较明显的发表偏倚。Meta分析结果显示，应用右旋布洛芬栓组治疗的患儿后显效率和总有效率均明显优于对照组（应用布洛芬混悬液/布洛芬片/布洛芬混悬液/乙酰氨基酚滴剂）。在安全性方面，右旋布洛芬栓不良反应发生率低于对照组，主要的不良反应包括大汗、头晕、恶心等。

本研究存在一定的局限性：部分研究未报告随机序列产生方法和分配隐藏的方法，可能会造成一定的偏倚；在检索文献的过程中均受部分数据库版权的限制，可能存在文献纳入存在一定的不全面；本研究纳入的文献数量和质量有限，上述结论需要更多高质量研究去验证。相比于之前关于布洛芬治疗发热的系统评价，本研究填补了右旋布洛芬的疗效和安全性评价的空白，但由于纳入文献有限，期待更多的临床实验去验证右旋布洛芬的疗效，希望本文能对临床循证用药提供帮助。