时辰药理学指导下替米沙坦对非杓型伴清晨高血压患者疗效及药理机制分析

朱瑞瑞，贾子琴，朱苗

（河南省新郑市公立人民医院中心药房，河南 新郑 451100）

原发性高血压是我国较为常见的慢性心血管疾病之一，可诱发冠心病、脑血管疾病及肾小球动脉硬化等，发病机制尚不明确，大多数患者需终身服药[1]。非杓型高血压是指夜间血压下降不足白天血压的10%，与心脑血管疾病发生风险密切相关，此类高血压患者需采取特殊药物疗法[2]。本研究依据血压昼夜节律特点和时辰药理学理念，探讨非杓型伴清晨高血压患者的治疗方案及效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用临床随机对照研究设计，以2020 年10月—2021 年5 月本院住院部收治的87 例高血压患者为研究对象，经简单随机分组法分为睡前服药组（44 例）与清晨服药组（43 例）。睡前服药组男27 例，女17 例；年龄32～65 岁，平均年龄（51.62±4.79）岁；病程1～5 年，平均病程（2.04±0.17）年。清晨服药组男30 例，女13 例；年龄35～64 岁，平均年龄（53.75±5.42）岁；病程1～5 年，平均病程（2.07±0.25）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有同质性。本项研究已获得医院伦理委员会审批同意，入组患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①年龄18～65 岁；②经动态血压监测证实为非杓型伴清晨高血压患者；③入组前2周尚未服用相关降压药。排除标准：①继发性高血压；②高血压3 级，且合并甲亢、心衰、冠心病等严重影响血压波动的疾病；③有熬夜倒班工作及习惯性熬夜人群；④依从性较差，无法判断疗效。

1.3 方法

清晨服药组患者每日口服替米沙坦片（生产公司：江苏亚邦爱普森药业有限公司；剂型：40 mg；批准文号：国药准字H20041522），给药方式：每日清晨7:00～9:00 口服替米沙坦片40 mg，每日1 次，若用药后血压效果不佳（通过计算谷峰比，如谷峰比 ＞ 50%，则表示血压控制良好），可加大剂量至80 mg，共服药12 周。睡前服药组给药方式如下：每晚19:00～21:00 口服替米沙坦片40 mg，每日1 次，共服药12 周。

1.4 观察指标

①血管内皮功能：于患者治疗前（入院后）、治疗后（最后一次服药后24 h 内），取其空腹静脉血5 ml，分离血浆后经NO 试剂盒检测血浆NO含量，采用ELISA 法检测血浆ET-1 水平，放射免疫法检测血浆Ang Ⅱ含量；②24 h 动态血压变化：采用便携式动态血压监测仪监测24 h 动态血压，记录24 h 清晨平均收缩压、24 h 清晨平均舒张压。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。以P＜ 0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血管内皮功能比较

治疗后，两组血浆NO、ET-1 高于治疗前，血浆Ang Ⅱ低于治疗前，且睡前服药组NO、ET-1高于清晨服药组，Ang Ⅱ低于清晨服药组（P＜0.05），见表1。

表1 两组血管内皮功能比较（±s）

表1 两组血管内皮功能比较（±s）

组别 例数 时间 NO（μmol/L） ET-1（μg/ml） Ang Ⅱ（pg/ml）睡前服药组 44 治疗前 35.17±2.58 152.36±14.17 86.95±4.83治疗后 54.53±3.73 114.85±8.36 42.45±5.94清晨服药组 43 治疗前 34.92±2.89 155.63±15.64 85.69±5.14治疗后 48.05±4.22 135.07±7.45 54.63±6.07

2.2 两组动态血压比较

治疗后，两组各项血压数值均低于干预前，且睡前服药组清晨平均收缩压、舒张压均低于清晨服药组（P＜ 0.05），但两组24 h 平均收缩压、舒张压比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表2。

表2 两组动态血压比较[（±s），mmHg]

表2 两组动态血压比较[（±s），mmHg]

组别 例数 时间 24h 平均收缩压 24h 平均舒张压 清晨平均收缩压 清晨平均舒张压睡前服药组 44 治疗前 148.02±3.53 93.24±3.65 156.72±3.14 97.32±2.58治疗后 127.54±2.64 85.13±2.47 134.51±2.48 87.14±2.37清晨服药组 43 治疗前 147.63±3.49 92.60±3.34 156.85±3.63 97.17±2.43治疗后 126.65±3.48 85.36±2.79 131.54±2.03 90.63±2.25

2.3 两组血压分型比较

干预后，睡前服药组评估为非杓型伴清晨高血压占比45.45%（20/44），低于清晨服药组的72.09%（31/43），差异有统计学意义（χ2=6.362，P＜ 0.05）。

3 讨论

3.1 夜间服用替米沙坦能改善患者血管内皮功能

本研究结果显示，无论是夜间还是清晨服用替米沙坦，两组患者NO、ET-1 升高，血浆Ang Ⅱ下降，且睡前服药组血管内皮功能改善更为显著，初步说明替米沙坦能改善非杓型高血压患者血管内皮功能，且夜间服用效果更佳。高血压患者的血管顺应性较差，机体的血管内皮系统受损，而Ang Ⅱ及儿茶酚胺类物质的变化同样具有昼夜节律性，因此可通过药物降低血管活性物质而发挥降压并调节血压昼夜节律的作用[3]。Ang Ⅱ作为最强的缩血管活性药物之一，与血管平滑肌中的受体结合后可作用于动静脉，产生全身微动脉收缩、血压升高。因血管内皮功能是高血压的始动环节和早期特征，血管内皮受损后NO 释放减少，ET-1 作为血管收缩因子水平增加，多种因素作用下导致微血管失调，引发肾脏、脑血管等损伤[4]。替米沙坦是一种高选择性、起效快速的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，有效阻断血管紧张素的血管收缩效果，抑制血管重构[5]，表现为NO、ET-1 水平升高，Ang Ⅱ下降。本研究睡前服药组治疗高血压结合时辰药理学机制，依据替米沙坦的生物利用度和排泄等过程的昼夜节律性变化给予夜间给药，此期间患者的血药浓度高于晨间用药，有助于纠正血压昼夜节律，从而避免血管内皮损伤，因此睡前服药组的血管内皮功能恢复情况较好。

3.2 夜间服用替米沙坦有助于下调患者清晨平均收缩压、舒张压

治疗后，两组各项血压数值均低于干预前，且睡前服药组清晨平均收缩压、舒张压均低于清晨服药组（P＜ 0.05），但两组24h 平均收缩压、舒张压比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），说明夜间服用替米沙坦有助于下调患者清晨平均收缩压、舒张压。根据上述研究结果，原因如下：①正常情况下，人体24 h 血压呈“双峰一谷”曲线模式，即昼高夜低规律以适应机体的日常生理活动。非杓型高血压作为异常血压节律的一种，夜间血压下降不足白天血压10%，对肾小球滤过功能有一定影响[6]，因此治疗此类型的高血压患者，不仅要控制全天平均血压，更要控制好夜间血压，促使其恢复正常的血压昼夜节律。夜间服用替米沙坦能否避免血压晨峰现象，因此睡前服药组的清晨平均收缩压、舒张压改善效果更显著。②研究者认为，在予以80 mg 替米沙坦时即可几乎完全抑制血管紧张素Ⅱ引起的血压升高，且持续抑制24 h，数天后血压并不会出现反弹，从而减少血压变异性。本研究睡前服药组选择能24h控制血压的长效抑制剂，尤其是非杓型伴清晨高血压患者，清晨血压控制效果更佳，但药物发挥时间可能对全天24h 的血压控制效果不如清晨时的效果明显，因此两组24h 平均收缩压、舒张压相似，但总体上睡前服药效果更佳。

3.3 夜间服用替米沙坦有助于非杓型高血压恢复

两组非杓型伴清晨高血压占比均减少，且睡前服药组为45.45%，低于清晨服药组的72.09%（P＜ 0.05），提示非杓型高血压患者晚服替米沙坦不仅能纠正夜间高血压高负荷，同时还能控制好白天血压，逆转非杓型高血压。研究认为[7]，高血压患者的血管内皮受损后可引起炎症介质黏附聚集，诱发炎症和血栓的形成，并诱导靶器官损害，形成恶性循环，不利于血压昼夜节律恢复。针对非杓型高血压患者，两组均予以替米沙坦治疗，能在较长时间内控制血压，从而维护血管内皮功能、调节靶器官血流量等，且替米沙坦无须通过血过滤消除，对机体副作用较小，可更好恢复血压昼夜节律[8]，因此睡前服药组的非杓型高血压恢复为杓型高血压的效果较好。

综上所述，替米沙坦作为一种非肽类降压药，能有长效、高效的抑制肾素-血管紧张素系统功能，发挥良好的降压效果，尤其是晨间血压，非杓型伴清晨高血压患者可采取睡前服药，能更有效地保护血管内皮功能的同时控制血压，并达到逆转非杓型高血压的效果。