原发性肝癌切除后联合TACE及索拉非尼治疗疗效分析

王永，朱红岩，朱小朝

(宿迁市第一人民医院 普通外科，江苏 宿迁 223800)

原发性肝癌为常见恶性肿瘤，该病发病隐匿、预后差，且病因尚未完全确定，这可能与病毒性肝炎、遗传代谢、黄曲霉毒素等因素有关。该肿瘤早期无特异性症状，诊断难度大，且对普通放射线治疗及化疗药敏感度低，临床目前治疗的有效方式为肝癌切除术。手术切除具有确切疗效，但术后生存率不高且易复发，由于肝癌确诊时多为中晚期，单纯肿瘤切除难以根治，患者术后复发率可达80%。故如何抗复发治疗为肝癌治疗关键方法，对延长患者术后生存时间具有重要意义。近年来，肝癌介入治疗技术逐渐发展，该技术能有效杀灭癌细胞，降低术后复发率。经肝动脉化疗栓塞术(TACE)为肝癌介入治疗的有效方式，由栓塞术及化疗结合治疗，能快速升高肝内药物浓度，持续释放药物杀灭肿瘤细胞，并能阻断肿瘤血供使其凋亡。索拉非尼为多激酶抑制剂，能抑制肿瘤细胞增殖及血管生成，该药物为目前临床上第一个能延长晚期肝癌患者生存时间的系统治疗药物。为此，本研究探讨了原发性肝癌切除后联合TACE及索拉非尼治疗疗效，旨在参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取宿迁市第一人民医院2015年9月至2019年9月普外科收治的80例原发性肝癌患者。将患者按随机数字表法分为A组(N=40)和B组(N=40)。A组男26例，女14例；年龄58～75岁，平均(66.26±3.68)岁；癌灶部位：左叶12例、右叶23例、左右叶5例。B组男23例，女17例；年龄57～73岁，平均(65.84±4.02)岁；癌灶部位：左叶11例、右叶22例、左右叶7例。两组资料无统计学意义(＞0.05)。本研究经本院医学伦理委员会批准通过。

纳入标准：(1)经病理检查符合《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》确诊为原发性肝癌；(2)具有肝癌手术切除指征；(3)术后随访＞1年；(4)签署知情同意书。

排除标准：(1)严重心脑血管疾病患者；(2)近期使用损伤肝脏药物；(3)对研究药物过敏患者；(4)合并其他恶性肿瘤患者；(5)自身免疫疾病患者；(6)肝炎病毒感染患者；(7)精神疾病患者。

1.2 方法

A、B两组均进行常规肝癌切除术，手术均由同组医师完成。A组于术后给予抗炎、抗感染等常规治疗。B组在肝癌手术切除后联合TACE及索拉非尼治疗，TACE方法：经股动脉穿刺，插管至肿瘤供血动脉后进行造影，确定癌灶位置及供血状况，确定无肿瘤血管染色，预防性治疗；临近供血动脉支，向导管内注入5-氟尿嘧啶(海南卓泰制药有限公司，国药准字H20051626，规格0.25 g)0.1～0.2 g、表阿霉素[辉瑞制药(无锡)有限公司，国药准字H20000496，规格10 mg]20～40 mg、丝裂霉素(瀚晖制药有限公司，国药准字H19999025，规格10 mg)10～20 mg及适量超液化碘油混合物碘化油根据患者肿瘤大小、染色情况确定用量，一般在0.5～20 mL。患者接受TACE结束后1 w，给予患者甲苯磺酸索拉非尼片(BayerPharmaAG，批准文号：H20160201，规格：200 mg)口服治疗，2次/d，0.4 g/次，直至不良症状消失或减轻。

1.3 观察指标

治疗结束后对患者进行1年随访，定期进行CT、B超复查。癌灶消失持续超过1年为治愈；癌灶缩小＞50%，持续超过6个月为显效；癌灶缩小10%～50%，持续超过3个月为好转；癌灶扩大或出现新的病灶为无效。

手术前及治疗结束分别抽取患者3 mL空腹静脉血，离心后冷冻备用，采用电化学发光免疫分析仪(罗氏，型号：cobas E411)测定甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原19-9(CA19-9)水平。采用酶联免疫吸附法检测血清低氧诱导因子-α(HIF-α)、干扰素γ(IFN-γ)及血管内皮生长因子(VEGF)水平，按试剂盒说明书严格操作。

通过肝动脉造影、B超、MRI检查发现患者出现肝占位性病变，则为肝内复发；影像学检查无占位性病变，但血清学检查，AFP水平＞400 μm/L，排除肝外复发及活动性肝病，也为肝内复发。

统计患者发生的不良反应情况，包括高血压、胃肠道反应、皮肤黏膜反应、骨髓抑制等反应。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 两组疗效比较

A组治愈、显效、好转、无效分别为2例、9例、13例、16例，B组分别为4例、11例、18例、7例，B组有效率显著高于A组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表1。

表1 两组疗效比较[n(%)]

2.2 两组生化指标比较

术前两组生化指标，差异无统计学意义(＞0.05)。治疗后B组血清AFP、CA19-9水平低于A组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表2。

表2 两组生化指标比较(± s )

2.3 两组血清HIF-α、IFN-γ、VEGF水平比较

术前两组血清HIF-α、IFN-γ、VEGF水平差异无统计学意义(＞0.05)。治疗后B组血清HIF-α、VEGF水平低于A组，IFN-γ水平高于A组，差异有统计学意义(＜0.05)。见表3。

表3 两组血清HIF-α、IFN-γ、VEGF水平比较(± s )

2.4 两组复发结果比较

随访结果显示，A组复发15例，复发率为37.50%，B组复发6例，复发率为15.00%。B组复发率低于A组，差异有统计学意义(χ=5.230，＜0.05)。

2.5 两组不良反应比较

两组高血压、胃肠道反应、皮肤黏膜反应、骨髓抑制发生率差异无统计学意义(＞0.05)。见表4。

表4 两组不良反应比较[n(%)]

3 讨 论

原发性肝癌为临床常见恶性肿瘤，该病死亡率较高。由于原发性肝癌无明显早期症状，故该病诊断困难，当肿瘤发展至中晚期，患者会出现呕吐、全身乏力等症状，但部分患者由于无症状，而失去最佳治疗时机。原发性肝癌是富血供的一种肿瘤，于早期病灶并未表现高度血管化时，仅从肝动脉与门静脉中获取所需血液供应，但当肿瘤发展后，主要供应动脉为肝动脉。手术是目前根治肝癌的最佳方式，能极大降低患者死亡率，但术后复发仍是肝癌术后死亡主要原因。为预防复发并进一步提高疗效，临床术后使用TACE为临床主要治疗方式。TACE为肝癌介入疗法，该方式基于正常肝组织血液供应多数赖于门静脉，仅少数来于肝动脉，而肝癌80%血供来于肝动脉。经肝动脉灌入化疗药、碘化油以提高肿瘤组织内药物浓度，增加抗肿瘤效果，且能减轻机体全身毒性反应。栓塞剂能阻断肝癌血供，使瘤体出现严重缺血坏死，故TACE能有效控制肝内肿瘤生长，进而延长患者生存时间。术后TACE不仅是一种治疗措施，还可作为诊断措施，通过DSA可检出有无残存的微小病灶，尽早采取治疗措施，延缓肿瘤进展，能提高患者生存率。

随着临床研究深入，分子靶向治疗与相关药物成为临床治疗肿瘤的重点，目前在临床研究与用药中的分子靶向药已超过56种。索拉非尼为第一个被批准在临床中应用的靶点靶向药物，是一种多激酶抑制剂，其抗肿瘤机理是通过抑制抗肿瘤新生血管生成及细胞增殖，破坏癌症微血管以抑制肿瘤生长。该药物在临床中主要用于晚期肾细胞癌治疗，为第一个在治疗肝癌上有良好疗效的分子靶向药。研究发现B组有效率高于A组，该结果提示肝癌切除后联合TACE及索拉非尼可有效缓解患者临床症状，减少患者术后因手术创伤、患者免疫低下导致的治疗复发情况，进而改善其预后。AFP为糖蛋白，正常机体中含量极低，当肝细胞癌变时，血清中AFP水平随病情恶化而急剧上升。由于机体自身免疫系统在癌症早期发挥重要作用，对异常增生细胞有识别作用，且分泌相关因子杀灭异常细胞；而癌细胞分泌的物质可对抗机体免疫反应，其中AFP为重要的一类。AFP能诱导淋巴细胞凋亡，或损伤T细胞以降低免疫功能，且能刺激癌细胞膜上受体，促进异常增生。淋巴细胞监测细胞异常增生会分泌TNF与肿瘤细胞上死亡受体结合以诱导凋亡，而AFP能调节TNF受体表达，同时抑制淋巴细胞分泌TNF，降低免疫系统对肿瘤凋亡诱导。CA19-9存在于唾液中的低聚糖，类似于LewisA血型抗炎，表达于肝内导管上皮。当导管上皮癌变时，黏蛋白受活化基因调控大量分泌使该因子大量表达，加上肿瘤细胞堵塞分泌中导管，使CA19-9进入病灶周围基质中入血，使其血清中水平显著上升，进而反应患者肝细胞损伤程度。B组血清AFP、CA19-9水平低于A组，说明肝癌切除后联合TACE及索拉非尼治疗能有效降低肿瘤恶性程度，减少肝细胞损伤。研究证实，TACE能有效延长原发性肝癌患者生存时间，延缓肿瘤进展；但TACE术长期效果不佳，患者两年生存率仅在25%～60%。TACE术后高复发风险可能与机体过表达VEGF有关，原因为TACE可导致病灶组织缺血缺氧发生坏死，但可诱导机体上调VEGF等促血管生长因子，使病灶周围新生血管形成而导致病情复发。

B组复发率低于A组，证明肝癌切除后联合TACE及索拉非尼治疗能有效降低患者术后复发率，提高患者生存率。由于原发性肝癌具有生存期短、病情进展快、恶性程度高等特点，单纯索拉非尼治疗无法在短时间有效控制病情，药物在体内还未作用，疾病已再次进展；联合TACE治疗能有效稳定并缓解癌症病灶，联合索拉非尼为其有效作用获取更多时间。HIF-α、IFN-γ、VEGF均为临床中常用肿瘤观察因子，治疗后B组血清HIF-α、VEGF水平低于A组，IFN-γ水平高于A组，该结果进一步证明TACE联合索拉非尼的有效性。两组术后不良反应发生率无显著差异，提示TACE联合索拉非尼治疗两者的安全性大致相同，可根据具体情况选择更适合患者的方案。

综上所述，原发性肝癌切除后联合TACE及索拉非尼可有效改善患者临床症状，提高治疗有效率，降低血清AFP、CA19-9水平，并减少术后复发情况，推荐使用。