三维插植后装放疗在放疗期间宫颈局部肿瘤退缩欠佳宫颈癌中的应用

郭爱华，冯 梅，钟沛霖，王玲华，林秀容 (福建医科大学附属肿瘤医院、福建省肿瘤医院妇科肿瘤放疗科，福建 福州 350014)

宫颈癌是妇科常见恶性肿瘤，我国每年约3～5万人死于宫颈癌，放疗是局部中晚期宫颈癌的主要治疗手段，后装放疗是宫颈癌放疗的重要组成部分[1-2]。宫颈癌根治性放疗失败的患者中约60%为盆腔内复发，因此提高中晚期宫颈癌局部控制率是提高宫颈癌治疗效果的关键[3]，后装放疗的经典治疗模式是常规二维后装放疗，三维后装放疗较常规二维后装放疗进一步提高了放疗的精确性,减少重度放疗不良反应[4-5]。但我国宫颈癌患者基数大[6]，三维后装放疗耗时耗力，无法每例宫颈癌患者均行三维后装放疗，因此取合适的宫颈癌患者行三维后装放疗能进一步提高宫颈癌总体治疗效果。本研究旨在探讨宫颈癌患者放疗期间影响肿瘤退缩的危险因素，建立风险预测模型，对放疗中宫颈局部肿瘤退缩不满意的[妇科检查及磁共振成像提示的宫旁结节达盆和(或)宫颈局部肿瘤>4 cm]患者行三维插植后装放疗。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取福建省肿瘤医院妇科肿瘤放疗科2017年10月至2018年11月收治的251例宫颈癌根治性调强放疗患者。所有患者均有病理证实，其中宫颈鳞癌233例、腺癌18例。KPS评分均>80分。137例患者行同步放化疗，化疗方案为紫杉醇+奈达铂方案，114例单纯放疗。放疗中局部肿瘤退缩欠佳组45例，局部肿瘤退缩满意组206例。

1.2 体外调强放疗所有患者放疗前行腹部+盆腔磁共振成像增强扫描或上腹磁共振成像+下腹+盆腔计算机断层扫描扫描，靶区勾画包括GTV-1(包括宫颈、宫颈肿物、双侧宫旁、部分子宫体及部分阴道)，GTV-2(盆腔、双侧腹股沟、腹主动脉旁肿大淋巴结)、CTV-1(宫颈、宫颈肿物、双侧宫旁、部分子宫体及部分阴道、盆腔淋巴引流区)，CTV-2(腹主动脉旁淋巴引流区)，CTV-3(双侧腹股沟淋巴引流区)，GTV1、2外扩1 cm形成PGTV1、2，CTV1、3分别上下外扩1 cm为PTV1、3，CTV2外扩0.8 cm为PTV2；危及器官勾画包括直肠、小肠、乙状结肠、膀胱、左右髂骨、左右股骨颈及股骨头、肾脏、脊髓、肝脏。处方剂量：PGTV1、2：6 075 cGy/27次，PCTV1、2：4 995 cGy/27次，PCTV3：4 590 cGy/27次，常规分割放疗。放化过程顺利。

1.3192Ir后装放疗8周内完成内外照射，体外调强放疗10次左右时开始行第1次192Ir后装放疗，每次予A点量700 cGy，每周1次，放疗期间每周妇科检查1次，并在腔内后装放疗A点累积量1 400 cGy/2次和(或)2 100 cGy/3次时，行妇科检查及盆腔磁共振成像检查，对妇科检查、影像学提示局部退缩不满意的[妇科检查及磁共振成像提示的宫旁结节达盆和(或)宫颈局部肿瘤>4 cm]宫颈癌患者第3次和(或)4次腔内后装放疗行三维插植后装放疗，三维插植后装放疗施源器为1根宫腔管、2个卵圆体及左、右宫旁插植针，左、右宫旁插植针的数目依据肿瘤形态、大小、位置等因素调整，三维插植后装放疗HRCTV(部分宫体、宫颈、残存肿瘤、部分阴道)D90每次量700 cGy，放疗结束予口服莫西沙星每天0.4 g，共3 d，预防感染，低分子肝素钠每天3 000 IU皮下注射3 d预防血栓。

1.4 化疗采用同步紫杉醇+奈达铂方案化疗，紫杉醇135～175 mg/m2，奈达铂80 mg/m2，放疗期间每21～28 d化疗1个周期，对放化疗期间出现Ⅲ度以上骨髓抑制、严重放射性肠炎的患者暂缓化疗，保证放疗顺利进行。

1.5 统计学处理采用SPSS 24.0处理数据。不符合正态分布的计量资料用M(P25，P75)表示，比较用非参数检验。计数资料用百分数表示，比较用χ2检验。影响疗效的单因素分析分别用非参检验和χ2检验，多因素分析用Logistic风险回归模型分析法。对于单因素分析P<0.1的再进行多因素分析。用列线图建立风险预测模型用于预测风险。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 251例患者的疗效及影响因素分析结果251例患者中，206例(82.1%)宫颈局部肿瘤退缩理想，45例(17.9%)退缩欠佳。45例退缩欠佳的患者经过三维插植后装放疗后，36例获得完全缓解，9例获得，部分缓解，有效率为80.0%。

2.2 宫颈局部肿瘤退缩情况影响因素的单因素和多因素分析结果单因素分析结果显示，FIGO分期、是否合并感染、贫血程度、肿瘤直径、鳞癌抗原、外放疗时间是影响宫颈局部肿瘤退缩的因素。多因素分析结果显示，是否合并感染、贫血程度、肿瘤直径是影响疗效的独立危险因素。见表1～3。

表1 病理类型、FIGO分期、是否合并感染、贫血程度与宫颈局部肿瘤退缩情况的关系

表2 年龄、肿瘤直径、鳞状上皮癌抗原、化疗周期数、外放疗时间与宫颈局部肿瘤退缩情况的关系

表3 宫颈局部肿瘤退缩情况影响因素的多因素分析结果

2.3 预测模型建立及预测价值为了预测患者放疗中宫颈局部肿瘤退缩效果，针对是否合并感染、贫血、肿瘤直径这3个影响因素，采用列线图建立风险预测模型。肿瘤直径合并感染：是为5分，否为0分。贫血程度：正常、轻度、中度、重度分别对应0、6、7、35分。肿瘤直径1～11 cm分别对应0、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100分。

评分50、55、60、62、64、66、68、72、77分对应的欠佳发生率分别为1%、5%、20%、35%、50%、65%、80%、95%、99%，这提示64分为欠佳评分的临界值，评分>64分可以预测为欠佳。见图1。

图1 列线图风险预测模型

3 讨论

放疗是宫颈癌的重要治疗手段，Ⅰb、Ⅱa2及Ⅱb～Ⅳb期患者首选治疗方法是放疗，盆腔内复发仍是宫颈癌治疗失败的主要原因，因此提高局部控制率仍是宫颈癌治疗的关键。作为经典治疗方案，二维后装放疗已有100多年历史，但二维后装放疗无法满足靶区剂量分布[7]，对于局部肿瘤直径>5 cm的，会造成部分靶区在处方剂量外，对于肿瘤直径<5 cm的又可造成周围正常组织损伤加大。三维后装放疗可在图像引导下实现放疗的精确化及个体化，提高局部中晚期宫颈癌控制率[8-10]，减少放疗近远期不良反应[11-13]，在特殊类型(巨大宫颈癌、偏心性宫颈癌等)宫颈癌中，三维插植后装放疗进一步提高了肿瘤局控率。我科开展的三维插植后装放疗在常规三维后装放疗的基础上配合插植针，可根据肿瘤形态、大小等调节插植针走向、长度，处方剂量曲线可很好地保护靶区。但三维插植后装放疗费时费力且可促进宫颈癌肿瘤细胞远处转移，因此需严密选择合适的患者行三维后装插植治疗。

宫颈癌放疗的预后和多种因素有关。Lorvidhaya等[14]报道影响宫颈癌腔内后装放疗的主要因素为局部肿瘤大小、期别、治疗前血红蛋白水平及病理分级。Pötter等[15]研究发现宫颈癌肿瘤直径大小明显影响患者预后。大量研究[16-19]表明贫血明显影响患者局部控制率及总生存率，输血治疗能明显增加放疗敏感性，输血后患者放疗效果明显增加，血红蛋白高于120 g/L的宫颈癌患者局部控制率、无瘤生存率及总生存率明显高于血红蛋白低于120 g/L的患者。大量研究发现[20-25]以顺铂为基础的同步放化疗可将晚期宫颈癌5 a无复发生存率提高20%，早期宫颈癌5 a生存率提高17%。Lim等[26]报告总放疗时间超过8周时，由于亚致死损伤再修复，肿瘤复发时间明显增加。

本研究结果表明，是否合并感染、贫血程度及肿瘤直径是3个独立的预后因素，这与Lorvidhaya等[14,20]研究结果一致。本研究对于3个独立的预后因素采用泪列线图建立数学模型预测患者局部放疗效果，结果显示，预测值与临床观察的治疗效果吻合。采用该模型在治疗开始前预测放疗效果，对于预测疗效欠理想的患者，可采用抗感染治疗、热疗、三维插植后装放疗等方法尽可能提高局部控制率。但临床上发现同步放化疗、FIGO分期、病理类型及外照射时间亦是预后欠佳的危险因素，这可能与本文研究为多因素相关作用影响、回顾性分析及病例少有关。

局部三维插植可促进肿瘤进展，因此，三维插植后装放疗前需严格选择治疗对象。本研究只观察患者近期疗效，插植治疗对远处转移的影响、远期生存率尚需进一步观察；同时因患者局部肿物残存，相比以A点为参考点的常规二维后装放疗，第3和(或)4次三维插植后装放疗可使危及器官(膀胱、小肠、直肠、乙状结肠等)照射剂量相对增大，其近远期不良反应尚需进一步观察；该模型中没有年龄、鳞状上皮癌抗原、病理类型、化疗、FIGO分期及外照射时间等因素加入，在一定程度上影响预测准确性，需进一步扩大样本量研究。

总之，在精准治疗时代，对于局部中晚期宫颈癌患者，建立合适预后预测模型，并在合适的时机对该部分患者行三维插植后装放疗，可进一步提高局部控制率。但是由于本研究为回顾性分析且样本量少，需扩大样本量及进一步前瞻性研究建立更加理想的治疗模型。