甲磺酸阿帕替尼在卵巢癌一线维持治疗中的疗效观察

朱 慧，李爱军 (郑州大学第一附属医院妇产科，河南 郑州 450052)

卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，但致死率高居首位[1]。手术及以铂类为基础的化疗是目前卵巢癌治疗的首选，但铂类化疗药易耐药，一旦复发，预后不佳。国内外专家共识建议，在卵巢癌初治后给予患者药物维持治疗，延长患者生存期，目前主要有聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(poly ADP-ribose polymerase inhibitor，PARPi)、抗血管生成药物等[2-3]。基因检测及后续治疗费用昂贵导致多数患者拒绝应用PARPi或中断用药，使其不能达到预期疗效。国际上应用最广泛的抗血管生成药物贝伐珠单抗需通过静脉给药，治疗期间往返医院常常影响患者正常生活，患者依从性差不能规范用药。总之，费用高、依从性差、不能如期用药是限制患者维持治疗的主要原因。在此基础上，我国研究出一种新型口服抗血管生成药物甲磺酸阿帕替尼,该药属于新一代小分子血管内皮生长因子受体-2(vascular endothelial growth factor receptor-2, VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制剂，可以阻断VEGF结合后的信号转导，抑制肿瘤血管生成，达到抑制肿瘤生长的目的[4-5]。该药物口服给药途径方便，患者依从性好，且价格经济，大多数患者可承受。本研究通过分析对比卵巢癌患者应用甲磺酸阿帕替尼作为一线维持治疗的疗效和安全性，为卵巢癌患者探索经济与疗效并存的治疗方法，为卵巢癌患者的个体化诊疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析郑州大学第一附属医院2018年9月至2021年9月收治的符合纳入、排除标准的卵巢癌患者97例。根据患者是否应用甲磺酸阿帕替尼作为一线维持治疗药物分为试验组(n=45)和对照组(n=52)，试验组给予甲磺酸阿帕替尼每天500 mg口服，对照组定期随访观察，无特殊处理。2组患者基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本课题经郑州大学第一附属医院医学伦理委员会批准，入组患者均签署知情同意书。见表1。

表1 2组患者基线资料比较 n(%)

1.2 纳入和排除标准纳入标准：1)自愿参加本次研究并签署知情同意书；2)病理确诊为卵巢癌；3)年龄18～75岁；4)美国东部肿瘤协作组评分0～2分[6-7]；5)完成肿瘤细胞减灭术及足量铂类药物化疗；6)主要脏器功能基本正常；7)预计生存期≥3个月。排除标准：1)入组前6个月内接受抗血管生成药物治疗；2)入组前4周内接受重大外科治疗或明显创伤性损伤；3)腹泻、呕吐等胃肠道疾病影响服用药物的因素；4)对用药过敏患者；5)严重心血管、肝、肾及呼吸系统疾病；6)精神病史；7)预计生存期<3个月。

1.3 研究方法试验组(n=45)应用甲磺酸阿帕替尼片(商品名艾坦，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103)500 mg，每天1次，口服，用药至疾病进展或因不可耐受不良反应而停药；对照组(n=52)定期随访观察，无特殊处理。2组患者治疗期间均不应用其他抗肿瘤方案。

1.4 观察指标建立患者随访档案，通过门诊、病房及电话随访，随访时间为1～3个月。每次随访常规监测患者肿瘤标志物、血尿常规、肝肾功能等血清学指标，彩超、计算机断层扫描等影像学指标及血压变化。

主要观察指标：疾病无进展生存期(progression free survival，PFS)：从入组到至第1次出现疾病进展或任何原因导致死亡的日期，以先出现的为准。

满足以下任意条件定义为疾病进展：影像学提示出现转移病灶或残余病灶最大直径之和增大20%及以上、肿瘤标志物增高超过正常水平或连续2次随访肿瘤标志物水平呈现上升趋势、出现明显肿瘤相关临床症状如胸腹腔积液、肿瘤导致的肠梗阻等。无上述情况定义为病情稳定。

次要观察指标：安全性分析，记录并处理出现的不良反应，按照美国国立癌症研究所不良事件常用术语评定标准4.0对不良反应进行分度[8-9]。不良反应Ⅰ、Ⅱ 度对症处理，不进行剂量下调，Ⅲ、Ⅳ度对症处理、停药观察直至不良反应改善至Ⅰ、Ⅱ度时再次用药，出现2次Ⅲ、Ⅳ度不良反时调整给药剂量至250 mg,每天1次，口服。出现严重不良反应，受试者不能耐受，不能通过剂量下调及对症处理控制时，可停药。

2 结果

2.1 疗效截至随访日期2021年9月30日，试验组45例中病情稳定30例、复发15例，中位PFS为14.7个月。对照组52例中病情稳定6例、复发46例，中位PFS为9.8个月。试验组和对照组患者PFS比较差异有统计学意义(χ2=27.762，P<0.001)。见图1。

图1 2组患者Kaplan-Meier生存曲线比较

2.2 安全性试验组患者不良反应主要为骨髓抑制12例(26.67%)、高血压11例(24.44%)、高血脂6例(13.33%)、蛋白尿5例(11.11%)。不良反应导致剂量减半者3例(6.67%)，包括2例高血压患者和1例蛋白尿患者，停药者4例(8.89%)，均为高血压患者。见表2。

表2 试验组患者不良反应发生情况 n(%)

3 讨论

约70%卵巢癌患者在初治后3 a内复发；复发后治疗困难且预后不佳[10]。如何延长患者的生存期限、推迟复发已成为卵巢癌治疗的关键[11-12]。卵巢癌的复发过程本质上就是肿瘤血管新生、瘤体增大过程,VEGF是目前已知最重要,也是作用最强的促肿瘤血管新生的因子[13-14]。甲磺酸阿帕替尼可竞争性结合细胞内VEGFR2结合位点，抑制肿瘤血管生成，在其他实体瘤中的疗效也已被证实[15-16]。国内外研究中，甲磺酸阿帕替尼联合化疗常用于治疗复发性卵巢癌，并取得一定疗效，可缩小瘤体，延长复发性卵巢癌患者的生存期限。本研究中，甲磺酸阿帕替尼作为卵巢癌患者的一线维持治疗药物，试验组患者中位PFS为14.7个月，对照组患者中位PFS为9.8个月，同单纯观察未用药患者相比，甲磺酸阿帕替尼有效延长了患者PFS。甲磺酸阿帕替尼价格低，较之PARPi便宜很多，大多数患者可以承担，且甲磺酸阿帕替尼的疗效不因患者基因突变情况而改变。较之同为抗血管生成的贝伐珠单抗，甲磺酸阿帕替尼具有口服给药、治疗期间无需住院观察等优点，不影响患者正常生活，提高了患者依从性。综合疗效及经济因素，甲磺酸阿帕替尼用于卵巢癌一线维持治疗，给予患者更多的治疗选择，为卵巢癌的个体化治疗提供了临床思路。

研究[17-18]表明，甲磺酸阿帕替尼最常见的不良反应为手足综合征、高血压等。试验组中不良反应主要为骨髓抑制、高血压，6例出现Ⅲ、Ⅳ度高血压的患者中，2例通过对症降压药物处理后降至Ⅰ、Ⅱ度，用药剂量减半，1例Ⅲ、Ⅳ度蛋白尿患者同样给予用药剂量减半处理；4例患者无法通过药物对症治疗、剂量减半等处理降压，给予停药对症处理。本研究中大部分患者能耐受治疗，出现的不良反应可通过下调剂量及支持对症处理得以控制。总体来说，甲磺酸阿帕替尼的不良反应是可控的。

综上所述，甲磺酸阿帕替尼作为卵巢癌患者一线维持治疗药物，疗效及安全性良好，可有效抑制肿瘤生长，延长患者PFS，提高患者生活质量，且给药方便，较为经济，具有一定临床价值。