LMNA c.1357C＞T突变致肌营养不良合并Ⅲ度房室传导阻滞1例

贺小涵，侯翠红

作者单位：1 100037 北京,北京协和医学院 中国医学科学院 国家心血管病中心阜外心血管病医院心血管内科

Emery-Dreifuss肌营养不良（EDMD）是一种罕见的肌营养不良类型，以早期出现肘部屈肌、颈部伸肌和小腿腓肠肌挛缩，伴有不同程度的心脏受累为主要表现[1]。心脏受累是EDMD的主要致死因素，约半数患者可发生猝死[2]，常表现为心律失常（房性心动过速、房室传导阻滞、室性心动过速）和心肌病[3]。治疗主要有抗心律失常药物、起搏器植入、ICD/CRT植入等。与其他基因突变所致EDMD相比，LMNA基因突变所致的EDMD心脏受累程度更严重[4]，对LMNA基因突变所致EDMD心脏受累报道较少。

1 病例

患者男性，30岁，因“乏力20余年，进行性加重”于2017年7月就诊于中国医学科学院阜外医院心内科。患者学龄前开始双足逐渐不能着地行走；小学后右肘开始不能伸展，后发展为双肘不能伸展；自小学3～4年级低头不能，且逐渐加重，曾就诊多家医院未明确诊断。5年前开始出现阵发性心悸，主要表现为活动后心悸，此次就诊前当地医院心电图示心房扑动、Ⅲ度房室传导阻滞。家族史：患者儿子1岁时已有下肢爬行费力表现，智力正常，暂未行心脏方面检查。个人史无特殊，自幼体育成绩差，跑跳均较同龄人差，跑步约50 m后觉双脚重，双下肢僵硬。父母非近亲结婚，家族中无类似表现。体格检查：高级神经功能正常。双侧转颈、耸肩肌力5级。屈颈肌力2级，伸颈肌力5级，四肢近端肌力5-级，远端5级。四肢肌肉明显萎缩，肌张力正常。双侧肘关节挛缩，双足不能背屈。入院检查：肌酸激酶同工酶（CK）1074 U/L。心电图示：心房扑动，Ⅲ度房室传导阻滞。超声心动图：左室射血分数（LVEF）60%，心内结构及功能大致正常。初步诊断：心律失常 心房扑动 Ⅲ度房室阻滞 交界性逸博心律 肌营养不良可能性大。治疗方案：起搏器植入，抗凝后择期房扑消融。针对患者体征，建议基因检测，与患者及家属沟通，签署基因血检查的知情同意书。患者及其父母填写基因血检查的知情同意书，送检SINOPATH DIAGNOSIS（北京信诺佰世医学检验所）进行基因检测。抽血对象为患者父母、儿子（当时近1岁）。基因检测方法：从受检者外周血中提取基因组DNA，构建基因组文库。通过探针杂交捕获与遗传病相关基因的外显子，检出LMNA基因c.1357C＞T（p.R453W）杂合错义突变。行DNA聚合酶链式反应（PCR）并测序验证基因突变，对PCR产物进行测序，结果证实LMNA基因存在c.1357C＞T（p.R453W）杂合错义突变，该基因突变可导致所编码的laminA/C蛋白第453个氨基酸由精氨酸突变为色氨酸。查询UMD-LMNA变异数据库，该位点为已报突变位点，确诊为EDMD2型。同样方法提取患者儿子全血DNA，并对其LMNA基因相同外显子序列行PCR扩增及测序，发现该位点突变（图1），患者父母基因学检查结果未见明显异常（图2）。根据患者心电图及乏力加重表现，符合起搏器植入一类适应症[5]。植入双腔起搏器（德国百多力公司EVIADR，电极ST60，Jt53，心室电极置入右室心尖部，心房电极置入右心房耳部），患者心电图持续呈现房扑心律，给予达比加群110 mg bid抗凝治疗，拟择期行房扑消融术。

图1 先证者（上图）与其儿子（下图）基因检测结果

图2 先证者家系

患者长期于门诊随诊，2018年9月复查心电图示房扑转复窦性心律（图3），故未行房扑消融术，停用达比加群。长期复查心电图均维持窦性心律。2019年8月查CK 1439.1 U/L；超声心动图：LVEF 61%，心内结构及功能大致正常。心电图示：心率（HR）60 次/min，窦性心律伴起搏器心律，心房心室顺序起搏，起搏器感知功能良好。目前患者日常生活可自理，自觉四肢肌无力、乏力进行性加重，上楼梯、蹲起费力。否认饮水呛咳、吞咽困难。查体：四肢近端肌力4级，远端5级。肌张力正常，四肢肌肉萎缩大致同前，双侧足尖着地，肘关节、膝关节、踝关节挛缩。患者儿子（现3岁）目前能走能跑，但蹲起困难，上楼梯费力，智力正常，暂未行心脏方面检查。

图3 先证者2018年9月随访心电图（HR 66 次/min，窦性心律伴起搏器心律）

2 讨论

LMNA基因突变所致的Emery-Dreifuss肌营养不良（EDMD）是一种较为罕见的肌营养不良。LMNA基因定位于1号染色体lq2l～22，其可变性RNA加工的拼接产物即为lamin A/C。EDMD是目前确定的与lamin A/C缺陷相关的核纤层蛋白病。一项荟萃分析显示[6]，所有年龄组中EDMD的总患病率为每10万人中0.39人，绝大多数为X连锁隐形遗传，少数为常染色体显性及隐性遗传。临床表现为早期出现关节挛缩、慢性进行性肌无力和肌萎缩、心脏传导异常三联征。多数患者血清CK含量高于正常水平的2～20倍，少数患者可正常[7]。

核纤层蛋白基因突变可引起扩张型心肌病，其特点是以房室传导阻滞为首发症状，心脏扩张症状出现迟于电生理异常[8]；患者猝死率高，死因常为恶性心律失常。该患者心脏受累表现主要房室传导阻滞为主的心律失常，且暂未出现心脏扩张，符合上述心脏受累的病程特点。LMNA突变导致心律失常发病机制现在尚不明确，已有研究表明，核纤层蛋白导致的钠电流密度减小，或核纤层蛋白基因突变导致的缝隙链接蛋白表达和定位的改变可能是导致心脏传导阻滞表现的机制[8]。至今发现的LMNA突变达到158种[9]，可以导致20多种不同的显型，多属于常染色体显性遗传，与心肌病相关位点110个，可产生多种心肌病临床表型，且致病机制不尽相同。

目前国内尚无LMNA基因c.1357C＞T（p.R453W）杂合错义突变相关报道，由于先证者与其儿子有类似的以四肢无力为首发临床表现，故考虑其子罹患EDMD的可能性较大，且其子基因检测显示LMNA相同位点基因突变，故EDMD诊断明确。

有研究表明，在＞25岁的EDMD患者，心脏受累发生率约76%；＜25岁的患者，心脏受累发生率为10%[10]。本报道中，先证者表现为成年后心脏受累，故其儿子也可能出现迟发性心脏受累。AD-EDMD患者发生室性快速心律失常和扩张性心肌病的概率高于XL-EDMD患者，约半数患者可发生猝死[2]。指南建议[5]，推荐对存在三度或严重二度房室传导阻滞的神经肌肉病变患者植入起搏器。同时，对有猝死的危险因素如非持续室速、LVEF＜45%的LMNA基因突变的患者，推荐植入ICD。对于存在任何程度房室传导阻滞（包括一度房室传导阻滞）的肌病患者，即使无症状，也可考虑植入起搏器。对于LMNA突变，即使LVEF正常，也推荐植入ICD或CRT以预防恶性心律失常所致猝死。该患者有ICD植入指征，因经济原因未植入ICD。长期管理方面，指南建议[11]，EDMD患者应每年随访心电图、超声心动图、动态心电图。该患者已随访3年，目前心率60 次/min，起搏器心律；超声心动图示LVEF 60%，心脏结构及功能大致正常。

我们报道首例LAMN突变致肌营养不良合并三度房室传导阻滞。心律失常是LMNA突变患者主要致死因素，早期通过基因诊断出LMNA突变患者，并及时根据心律失常情况进行起搏器、ICD/CRT治疗，对于预防致死性心律失常事件至关重要。但LMNA突变类型复杂多变，基于细胞和组织特异性的分子机制仍不清晰，核纤层蛋白的功能还没有完全掌握，需进行更多研究来发现LMNA突变的各种致病机制，以实现临床上用药物阻LMNA致病机制和基因治疗LMNA相关性心肌病。